Este documento resume estrategias de prevención del cáncer de mama y métodos para identificar a mujeres de alto riesgo. Describe factores de riesgo mayores y menores, así como modelos matemáticos como el modelo de Gail para cuantificar el riesgo. También discute las mutaciones BRCA1 y BRCA2 y otras asociadas con un mayor riesgo hereditario de cáncer de mama.

1. ALTO RIESGO
DE CÁNCER DE MAMA
Y
ESTRATEGIAS DE PREVENCIÓN.
Prof. Dr. Francisco E. Gago
Titular Ginecología
Universidad Nacional de Cuyo

2. OBEJTIVOS
 Identificación de mujeres de alto riesgo.
 Como objetivar el riesgo de cáncer de mama.
 Cuales deben ser las estrategias de vigilancia y
seguimiento.
 Cuales son las estrategias de prevención del cáncer de
mama.
f.g.

3. CANCER DE MAMA
ESPORADICO
70-75%
FAMILIAR
15-20%
HEREDITARIO
5-10%
BRCA1 BRCA”
BRCA2
f.g. King MC et al. Science 2003;302: 643-6

4. CANCER DE MAMA ESPORADICO
55
70%
70%

5. CANCER DE MAMA HEREDITARIO
45
45 40
40
5-10%
Herencia autosómica dominante
BRCA1
BRCA2

6. CANCER DE MAMA FAMILIAR
66
55
5-10%
15-20%
Riesgo Relativo: 1,8 a 3,8
Silvell S. et al. : Cochrane Database 2007

7. CANCER DE MAMA FAMILIAR
 Existe afectación en una paciente con dos o
mas familiares de primer o segundo grado
con cáncer de mama.
 Se debe probablemente a la interacción de
factores medio-ambientales, con factores
genéticos (no identificados).
f.g.

8. CANCER DE MAMA HEREDITARIO
FRECUENCIA
• EEUU (1997)
181.600 5% 9.080
• ARGENTINA (1994)
18.100 5% 905
f.g.

9. SERVICIO DE GINECOLOGIA Y MASTOLOGIA
HOSPITAL ITALIANO DE MENDOZA
INSTITUTO GINECO-MAMARIO
N: 1370 pacientes
400 pacientes
29% SIN antecedentes
heredo-familiares
71% CON algún
antecedente heredo-
familiar
970 pacientes
04 de Junio de 2009.

10. BRCA1 (17q21)
Mary Claire KING Mark SKOLNICK
Science 250:1684, 1990 Myriad Genetics
Science 266: 66, 1994

11. BRCA1 (17q21)
Gen supresor tumoral
ADN 7,8 kb
24 exones
5.592 nucleótidos
> 1000 mutaciones

12. BRCA2 (13q12.3)
Gen supresor tumoral
ADN 10,4 kb
27 exones
11.385 nucleótidos
Wooster R, et al. > 1000 mutaciones
Science 265: 2088, 1994
Nature 378: 789, 1995

13. RIESGO ACUMULATIVO CANCER MAMA
f.g.

14. META-ANALISIS DE BRCA 1 Y BRCA 2
A : BRCA -1 CM: 57 % (IC: 47-66). B : BRCA-2 CM: 49% (IC: 40-57
C : BRCA- 1 CO: 40 % (IC: 35-46). D : BRCA-2 CO: 18% (IC: 13-2
Chen S, Parmigiani G. J.Clin. Oncol. 2007; 25:1329-33

15. Riesgo de desarrollar cáncer de mama
o de ovario hasta los 80 años
PENETRANCIA
BRCA1 BRCA2
81% 85%
60%
7% 23%
< 2%
Ca mama Ca ovario Ca mama Ca ovario
Schwartz GF et al., Breast J 15: 4, 2009

16. DESARROLLO DE OTROS TUMORES EN
PORTADORES DE MUTACIONES EN BRCA 1 ó BRCA 2
BRCA 1 y BRCA 2  próstata
páncreas
BRCA 1  colon
trompa de Falopio
BRCA 2  esófago
estómago
melanoma
meduloblastoma
tumor de Wilms
f.g.

17. DESARROLLO DE OTROS TUMORES EN
PORTADORES DE MUTACIONES EN BRCA 1 ó BRCA 2
BRCA 1 y BRCA 2  próstata
páncreas
BRCA 1  colon
trompa de Falopio
BRCA 2  esófago
estómago
melanoma
meduloblastoma
tumor de Wilms
f.g.

18. CARACTERISTICAS PATOLOGICAS
Fenotipo Asociado a BRCA1 Asociado a BRCA2
Morfología ductal (75%) ductal (75%)
medular atípico (10%) medular atípico (<5%)
Carcinoma in situ raro común
Infiltrado linfocitario presente ausente
Grado alto (75%) mediano (45%)
alto (45%)
Receptor estrógenos negativo (75%) positivo (75%)
Her-2/neu negativo (95%) negativo (95%)
p53 positivo (50%) positivo (40%)
Ciclina D1 negativo (90%) positivo (60%)
Citoqueratinas basales
(CK 5/6, 14 y 17) positivas negativas

19. CANCER DE MAMA HEREDITARIO
BRCA1 20 a 40%
BRCA2 10 a 30%
TP53 < 1%
PTEN < 1%
f.g. y col.

20. MUTACIONES DE OTROS GENES
 P53 (Síndrome de Li Fraumeni):
mama, adrenal, leucemias, tumores
cerebrales, sarcomas óseos de partes blandas.
 PTEN (Síndrome de Cowden): mama, Tumores
cerebelosos, Ca. no medular de
tiroide, endometrio, macrocefalia.
 ATM (Ataxia telangiectasica) : mama, leucemias
linfomas.
 STK11 (Síndrome de Peutz Jeghers): mama, tracto
digestivo ginecológicos y urológicos.
f.g.

21. FACTORES DE RIESGO MENORES
Aumento del riesgo igual o menor a 2
 Edad (> 60 años).  Sedentarismo.
 Maternidad tardía o  THR.
nuliparidad.  Cigarrillo, alcohol.
 Menarca precoz.  Alto nivel socio-
 Menopausia tardía. económino.
 Lactancia.  Déficit vitamina D.
 Familiares de 2º y 3er  Enf.mamarias
grado después de los benignas
60 años. proliferativas.
 Obesidad post-
menopáusica.
Schwartz GF.et al. The Breast Journal
2009, 15:4-16

22. FACTORES DE RIESGO MAYORES
Aumentan el riesgo dos o mas veces
 Portadoras de mutaciones de alta penetrancia (BRCA
1-2 y otras).
 Familiares de primer grado con cáncer bilateral o
antes de los 50 años sin mutaciones demostradas.
 Radioterapia del tórax antes de los 30 años.
 Antecedentes de HA, CLIS y atipia plana.
 Antecedente personal de cáncer de mama.
 Densidad mamográfica aumentada.
Schwartz GF. et al. The Breast Journal
2009, 15:4-16

23. ALTO RIESGO
Riesgo relativo
Factor RR
Edad (30 v 60) 10
CLIS – HDA - HLA 2 - 10
Cáncer de mama u ovario previo 2 - 10
Familiar 1er grado antes 60 años 2-3
Mutaciones de alta penetrancia 10 - 20
Irradiación pared costal < 30 5 - 20
años
Schwartz GF et al. The Breast Journal 2009, 15:4-16

24. ALTO RIESGO
Riesgo absoluto por año
BRCA 1-2 > 30 años 2–3 %
CDIS 1–2 %
CLIS 1%
Atipia + Historia familiar 1%
Atipia sola 0,5 %
Carcinoma mamario previo 0,75 %
Edad > 60 años 0,33 %
Schwartz GF et al. The Breast Journal 2009, 15:4-16

25. MODELOS DE RIESGO
TOTAL POBLACION
MUJERES
RIESGO RIESGO ALTO MUY ALTO
NORMAL MODERADO RIESGO RIESGO
RR < 5 RR >5 < 10 RR > 10
- Mutaciones BRCA 1-2
CLIS - PTEN
2 o mas HDA - P53
factores de HLA - Alta probabilidad
riesgo menores 2 fam. 1er G mutación
sin mutación - Irradiación pared costal
antes 30 años
Schwartz GF et al. The Breast Journal 2009 15:4-16

26. EVALUACION DEL RIESGO
 Modelos matemáticos mas usados
--Gail model
--Myriad
-BRACAPRO
--Cancer Gene
--Penn II
--Manchester
--BOADICEA
--IBIS oTyrer- Cuzick
f.g.

27. Evaluación del riesgo
Modelos matemáticos:
• VENTAJAS:
• Establecen en forma rápida y objetiva (dato numérico)
el riesgo de cáncer de mama de las mujeres.
• El poder objetivar el riesgo permite educar a las
pacientes y establecer un manejo racional en la
disminución de éste.
• DESVENTAJAS:
• Calculan el riesgo en base a datos
poblacionales, existe una variación individual que no
se puede calcular.
• No usan todas las variables que se relacionan con el
aumento de riesgo.

28. Objetivando el riesgo
Gail :
• Basado en un programa de screening llamado BCDDP
(284.780 mujeres)1, incluye:
• Edad, menarca, edad al primer hijo, familiares de
primer grado con cáncer de mama, biopsias de
mama previas y raza.
Modificado por Costantino2 (basado en el
estudio NSABP P-1)2, agrega:
• Tipo de histología de biopsia (presencia de atipias)
• Agrega orígenes étnicos.
1. Gail MH, Brinton LA, Byar DP, et al: Projecting individualized probabilities of developing breast cancer for
white females who are being examined annually. J Natl Cancer Inst 81:1879-86, 1989
2. Costantino JP, Gail MH, Pee D, et al: Validation studies for models projecting the risk of invasive and total
breast cancer incidence. J Natl Cancer Inst 91:1541-8, 1999
3 Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al: Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National
Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 90:1371-88, 1998

29. Gail modificado :
Variables que influían en mala predicción de riesgo
individual1
• Edad <35 años
• Historia sugerente de mutaciones genéticas
• Historia previa de cáncer de mama
• CDIS
• Mujeres que no estaban en un programa de screening
1 Morrow M, Jordan: Managing Breast Cancer Risk. BC Decker Inc., 2003

30. LIMITACIONES MODELO DE GAIL
 No considera la edad del diagnostico de los familiares
con cáncer de mama .
 No considera a los familiares de segundo grado con
cáncer de mama ni los bilaterales.
 No considera el antecedente de cáncer de ovario en la
familia.
 Sobreestima en 30 % el riesgo de mujeres que no
estan en un programa de screening.
 No es sensible para menores de 35 años, historia
previa de cáncer de mama, CDIS o CLIS.
f.g.

31. Gail modificado
Sin embargo
• Es un modelo rápido y fácil de usar
• Es el modelo que ha sido usado y que se
está usando en los trabajos más grandes de
prevención (del grupo norteamericano
NSABP (P1 y STAR Trial)
f.g.

34. MODELO DE GAIL
 En nuestro país se utilizó en 211
pacientes con cáncer de mama: solo 61
(29 %) tuvieron un valor mayor de 1,7
Debonis D. Rev. Arg Mast. 2000;
19:270-76
 Bernardello y col. evaluaron tres grupos
de pacientes, en el grupo que hizo un
cáncer posterior (531), el 39,3 % del
riesgo no llegaba a 1.
 Rev. Arg. Mast 1999 18
210-17

38. SISTEMA DE PUNTAJE DE MANCHESTER
BRCA 1 BRCA 2
CMM < 30 6 5
CMM 30-39 4 4
CMM 40-49 3 3
CMM 50-59 2 2
CMM> 59 1 1
CMH < 60 5 (si BRCA 2 testeado) 8
CMH > 59 5 (si BRCA 2 testeado) 5
Ovario < 60 8 5 (si BRCA 1 testeado)
Ovario > 59 5 5 (si BRCA 1 testeado)
Pancreático 0 1
Próstata < 60 0 2
Próstata > 59 0 1
James PA et al. J Clin Oncol 2006; 24:707-715

39. MODELOS ESTADISTICOS

42. MODELOS MATEMÁTICOS
VENTAJAS: DESVENTAJAS:
 Establece en forma  Calcula el riesgo en
rápida y objetiva el base a datos
riesgo de cáncer de poblacionales.
mama.  No utilizan todas las
 Permite objetivar el variables relacionadas
riesgo, informar a las con el riesgo.
pacientes y establecer
un manejo racional del
mismo.
f.g.

43. CANCER DE MAMA HEREDITARIO
CRITERIOS CLINICOS
 Tres familiares de primer grado con cáncer de
mama.
 Dos familiares de primer grado con cáncer de
mama, uno diagnosticado antes de los 40 años.
 Dos familiares con cáncer, uno de mama y otro de
ovario.
 Dos familiares con cáncer de mama, uno de ellos en
el hombre.
f.g.

44. CANCER DE MAMA HEREDITARIO
CRITERIOS CLINICOS
 Familiar con cáncer de mama bilateral.
 Familiar con cáncer de mama antes de
los 35 años.
 Familiar con cáncer de mama y ovario
 Familiar con cáncer de mama antes de
los 35 años y triple negativo.
f.g.

45. CONSEJO GENETICO
 Es esencial que el médico que indique el
test esté correctamente informado.
 Saber quienes pueden ser sometidas a este
test.
 Evaluar si el esfuerzo emocional y
económico vale la pena.
 Informar cuales son los riesgo de tener una
mutación.
 De poseerla cuales son los riesgos de
enfermar y morir por cáncer.
f.g.

46. CONSEJO GENETICO
 Saber cuales son los posibles resultados
y que significan.
 Cuales son los beneficios y riesgos de los
procedimientos que pueden realizarse
para disminuir el riesgo.
 Que caminos se tomarían si se decide no
efectuarlo.
 Se indicará el test, cuando el mismo
produzca un cambio en el manejo de la
paciente.
f.g.

47. CANCER DE MAMA HEREDITARIO
ESTUDIO GENETICO
 Importante historia familiar de cáncer de
mama a edades tempranas.
 Cuando el resultado del estudio es
correctamente interpretado.
 Cuando el resultado influirá en el manejo
clínico de la paciente o de los familiares.
ASCO, Vogel VG: Surg. Clin North Am 2003;
83: 7

48. RIESGO FAMILIAR
FACTOR DE RIESGO – Historia familiar RIESGO
RELACION DE PRIMER GRADO
. Diagnóstico premenopáusico OR 3,0
. Enfermedad bilateral OR 5,0
. Diagnóstico premenopáusico y enf. Bilateral OR 9,0
. Diagnóstico post-menopáusico OR 1,5
RELACION DE SEGUNDO GRADO
. Diagnóstico premenopáusico OR 1,2
. Diagnóstico post-menopáusico sin riesgo aumentado
MUTACIONES GERMINALES
. BRCA 1 / BRCA 2 60%- 80% riesgo durante la
vida
. TP53 30%- 40% riesgo durante la
vida
. CHEK2 OR 2,2
Abeloff: Clinical Oncology, 3er ed.2004. Churchill Livingsto

49. COMITÉ ALTO RIESGO DE CÁNCER DE MAMA
(28 de febrero 2009)
INTEGRANTES:
Mastólogos: Dr. Francisco E. GAGO (Presidente)
Dra. Bárbara MENDIONDO
Dr. Javier OROZCO
Dra. Paola SPURI
Médica Genetista: Dra. Ana Lía VARGAS
Psico-oncóloga: Lic. Noelia CENTENO
Cirujano plástico: Dr. Mariano URQUIZU
Investigadores-Biología molecular: Dr. Daniel R. CIOCCA
Dra. Laura M. VARGAS ROIG

50. 1era VISITA
Comprobar criterios de
indicación
NO
SÍ
Medidas de prevención
Elaboración del árbol familiar
Información sobre objetivos y
limitaciones del consejo genético
Estimación individual y fliar del
riesgo de ca hereditario
Familias de bajo riesgo FAMILIAS DE ALTO RIESGO

51. 2da VISITA
Familias de bajo riesgo FAMILIAS DE ALTO RIESGO
SÍ
NO S. Hereditario identificado
Medidas de prevención
Informe al remitente SÍ
NO Ofrecer estudio genético
Valoración emocional
Seguimiento SÍ
Acepta estudio genético
SÍ
ESTUDIO GENÉTICO

52. 3era VISITA
ESTUDIO GENÉTICO
SÍ
Comunicación de resultados
SÍ
Mutación
NO
SÍ
Estimación individual del riesgo
Estimación individual del riesgo
Medidas de prevención
Medidas de prevención
Seguimiento
específicas
Cita posterior si se producen avances
Seguimiento en hospital
científicos asociados a la identificación
Ofrecer estudio a otros
de una mutación o a la clasificación de
miembros de la familia
una variante de significado incierto

53. RESULTADOS DEL TEST GENETICO
 Positivo.
 Verdadero negativo.
 Indeterminado o no informativo.
 Variantes de significado
incierto.
f.g.

54. Cáncer de mama familiar en Mendoza
CARACTERISTICAS NUMERO
Familias estudiadas 31
Quiénes consultaron
Con cáncer de mama 14
Sanas 17
Individuos afectados
cáncer de mama 76 (en las 31 flias)
bilateral 12
<40 años 16
<50 años 44
hombre 1
Individuos no afectados que consultaron
Patologías benignas de mama 13/17 (76.4%)
Quistes de ovario 4/17 (23.5%)
Con criterios para hacer el test
Myriad 24/31 (77%)
f.g. y col.

56. ESTRATEGIAS DE VIGILANCIA Y
SEGUIMIENTO
 Autoexamen mamario.
 Examen médico.
 Mamografía y ecografía.
 RMN
f.g.

57. RESONANCIA MAGNETICA
 En mujeres de muy alto riesgo.
 Parientes de primer grado con BRCA no
estudiadas.
 Síndrome de Li-Fraumeni
y de Cowden
f.g.

58. MAMOGRAFIA Y RESONANCIA MAGNETICA
Warner E et al. Ann Int. Med 2008; 178:641-49

59. ESTRATEGIAS DE PREVENCIÓN
 Cambios de estilo de vida.
 Quimioprevención.
 Cirugías de reducción de riesgo.
 Ecografía pelviana y Ca 125 c/6 meses
desde los 35 años.
NCCN/2008. CA Cancer J. Clin. 2007;57(2):75-
89

60. CONCLUSIONES
 El Sindrome de CM/CO es una entidad de
gran relevancia por las múltiples
implicancias que posee.
 La detección y manejo de estas familias
tiene como objetivo general la
prevención.
 Requiere de una adecuada información de
los profesionales.
 Requiere de la formación de un equipo de
profesionales especializados.
f.g.

61. “Muchas gracias”

63. ESTRATEGIAS DE VIGILANCIA Y SEGUIMIENTO
 Auto-examen mamario
(18 a 21 años)
 Examen clínico
(25 años)
semestral o anual
Nivel de evidencia 5
Cancer Genetics Studies Consortium Burke W et al. JAMA 1997; 277:997-

64. MAMOGRAFIA
 Muy alto riesgo: desde los 20-25 años (BRCA
1-2 mutado). Desde los 25 años u 8 años de
finalizada la radioterapia.
 Alto riesgo: 10 años antes,
con un tope de 30 años.
Antecedentes personales
a cualquier edad.
 Ecografía complementaria.