クリオグロブリン血症・血管炎について最新の論文をまとめてみました。発症機序、クリオグロブリンが寒冷沈着する理由など、基礎までカバーしております。

1. クリオグロブリン血症
京都大学医学部附属病院
免疫・膠原病内科
吉田 常恭

2. クリオグロブリンとは
37℃未満(特に4℃未満)で凝集し, 加温で再溶解するタンパク質
“Cryo”=“寒冷”

3. クリオグロブリン血症の歴史
Brouetらがクリオグロブリン血症の臨床的特徴を3つのサブセットに
分類した.
Wintrobeらが多発性骨髄腫患者で寒冷沈殿反応を伴う
片側網膜静脈塞栓症の患者を報告した.
1933年
Johns Hopkins Hosp. 52 (1933) 156-165.
1947年 Lernerらが寒冷刺激で沈殿する血清グロブリンに対して
”クリオグロブリン”という用語を用いた. Am J Med Sci. 1947 Oct; 214 (4): 410-5.
1966年 Meltzerらが臓器障害, RF上昇に関連するクリオグロブリン関連疾患
の三徴として紫斑, 関節痛, 筋力低下を発表した. Am J Med. 1966 Jun;40(6):828-36.
1974年
Am J Med. 1974 Nov; 57 (5): 775-88.

4. クリオグロブリン血症の分類
Lancet. 2012 Jan 28; 379 (9813): 348-60.
Type I Type II Type III
Monoclonal Ig Monoclonal IgM+Polyclonal IgG Polyclonal IgM+Polyclonal IgG
混合型

5. クリオグロブリン血症の分類
J Autoimmun. 2019 Aug 2: 102313./Nat Rev Dis Primers. 2018 Aug 2; 4 (1): 11.
I型 混合型(II/III型)
グロブリンタイプ IgM>IgG(IgAは稀) IgM+++(κ>λ)
背景疾患
B細胞リンパ増殖性疾患
●IgM
-原発性マクログロブリン血症
-B細胞非ホジキンリンパ腫
(MZL, DLBCL, FL)
-MGUS
●IgG
-多発性骨髄腫
-MGUS
感染症
-HCV(混合型の60-90%)
-HBV(混合型の2%)
-HIV
自己免疫疾患
-シェーグレン症候群
-全身性エリテマトーデス
-関節リウマチ
B細胞リンパ増殖性疾患
特発性(15%) (PMID=30731128)
病態
クリオグロブリンによる
微小血管の閉塞
増加した免疫グロブリンによる
免疫介在性小血管炎

6. クリオグロブリン血症の症状
Joint Bone Spine. 2019 Feb 4. pii: S1297-319X (19) 30014-4.
I型 混合型(II/III型)
皮膚病変
紫斑
レイノー症候群
指趾潰瘍/壊死
寒冷蕁麻疹
網状皮斑
80%
25-40%
30-35%
90-100%
10-15%
75-90%
20-30%
5-15%
0-10%
5-10%
関節痛/関節炎 25-30% 50-80%
神経病変
末梢神経障害
中枢神経病変
30-50%
極めて稀
50-75%
5-10%
腎病変 15-30% 30-40%
胃腸病変 極めて稀 稀
心病変 極めて稀 稀
肺病変 極めて稀 稀

7. Autoimmun Rev. 2018 May; 17 (5): 457-464.
I型クリオグロブリン血症
混合型クリオグロブリン血症
温度の低下
大型の免疫複合体
↓
温度の低下
免疫グロブリン凝集
↓
中小血管
中小血管
血管閉塞
炎症
免疫複合体
補体活性化
炎症
血管炎
白血球破砕性血管炎
血管閉塞症状
血管炎症状

8. 小括
クリオグロブリン血症はI型と混合型(II型/III型)に分けられる.
I型はB細胞リンパ増殖性疾患によるモノクローナルなクリオグロブリン
増殖疾患で, それによる微小血管の閉塞が主病態.
混合型はほとんどがHCV感染, 一部はシェーグレン症候群によるが,
免疫複合体形成による血管炎が主病態.

9. クリオグロブリン析出の機序
Autoimmun Rev. 2018 May; 17 (5): 457-464.
①クリオグロブリン濃度
-高濃度であれば温度が高くても混合型よりも析出する.
②免疫グロブリンの構造
-クリオグロブリンは低温で析出しない蛋白質と比べて陰性に荷電している.
-アミノ酸残基の連続性と立体構造が蛋白質の溶解性の低下に関与する.
-炭水化物, シアリル酸の含有が溶解性低下に寄与する.
③環境要因(pH, イオン強度, 温度)
-分子間非共有結合や水素結合や疎水性・静電相互作用などの弱い相互作用を規定.する
グロブリン濃度, 構造, 環境要因がクリオグロブリン析出に寄与する
④免疫複合体の形成
-混合型では低温でより大きいサイズの免疫複合体が形成され, 析出する.

10. クリオグロブリン血症の疫学
J Autoimmun. 2019 Aug 2: 102313./Nat Rev Dis Primers. 2018 Aug 2; 4 (1): 11.
頻度 10万人に1人
年齢 45-65歳に多い
性差 女性 : 男性=2~3 : 1
分類 I型(10%), II型(65%), III型(25%)

11. クリオグロブリン血症と自己免疫疾患
シェーグレン症候群(SS)で多い.
(特に腺外病変, SSA陽性, IgM RF, 低C4血症で見られる)
ArtArthritis Rheum. 1986 Sep; 29 (9): 1098-104.
SS+HCV感染ではHCV感染単独よりも5倍クリオグロブリン血症の罹患率
が上がる. Medicine (Baltimore). 2005 Mar; 84 (2): 81-9.
SS>>>全身性エリテマトーデス>強皮症, 関節リウマチ, 混合性結合組織病
Blood. 2012 Jun 21; 119 (25): 5996-6004.
SSでクリオグロブリン血症は腺外病変, 全身性血管炎, Bリンパ腫,
予後不良と関連 Nat Rev Dis Primers. 2018 Aug 2; 4 (1): 11.

12. クリオグロブリン血管炎の分類基準
Ann Rheum Dis. 2011 Jul; 70 (7): 1183-90.
感度89.9%, 特異度93.5%
ITEM 1:主観的症状(少なくとも以下の内2つを満たす)
あなたは下肢に赤い斑点のエピソードを1回以上経験していますか？
その斑点が消退後、茶色がかった色になりますか？
あなたは今まで医者にウイルス性肝炎と言われた事はありますか？
ITEM 2:客観的症状(過去または現在)(少なくとも以下の内3つを満たす)
全身症状：疲労, 発熱(10日以上, 37.9-39度, 39度以上), 線維筋痛
関節症状：関節痛, 関節炎
血管病変：紫斑, 皮膚潰瘍, 壊死性血管炎, 過粘稠度症候群, レイノー症候群
神経病変：末梢神経障害, 脳神経障害, 中枢神経病変
ITEM 3:検査異常(少なくとも以下の内2つ)
血清C4低下
RF陽性
血清M蛋白陽性
血清クリオグロブリンが12週間空けて2回陽性かつ,
以下のITEMの内, 2つ以上を満たす場合, クリオグロブリン血管炎と分類.
(Rheumatology (Oxford). 2014 Dec; 53 (12): 2209-13. )

13. 一般検査
-I型では血清学的な異常は少ない.
-混合型ではHCV感染の影響を受けて, トランスアミナーゼ値, ALPが上昇する(HBVでは稀).
-CRPやESRは上昇する.
-RFはII型で高値(I型は稀), II/III型ではCH50, C1q, C2, C4も低下する.
-C5, C9, C1 inhibitorは上昇する(PMID= 30731128).
-C3は影響を受けにくい. 受けてもわずか.
-一部の免疫グロブリンが上昇している場合はI型を疑う. 混合型では全体の軽度から中等度の上昇が見られる.
クリオグロブリン
-健常者でも感染症時は混合型ポリクローナルクリオグロブリンが出現する事がある.
-クリオグロブリンが陰性でも偽陰性のリスクがあるため, 否定できない.
-クリオグロブリン濃度は沈着する血管・臓器によって変動するため, 疑わしきは繰り返し検査する.
-I型のクリオは数時間で凝集するが, II型は数日かかる(PMID=29526627).
-実際のクリオグロブリンのサブタイプの同定には免疫固定法が簡便で有用(日本では実施施設は限られる).
-濃度は重症度と関係ないが、無症候よりも症候性の方が濃度が高い(PMID= 30731128).
クリオグロブリン血症の検査
J Autoimmun. 2019 Aug 2: 102313.

14. クリオグロブリン血症の病理
J Autoimmun. 2019 Aug 2: 102313.
血管
単核球やT細胞の浸潤を伴う白血球破砕性血管炎が典型.
神経
神経内膜の血管炎(血管壁の破壊を伴う).
パッチ状の局所の脱髄, 軸索変性.
腎臓
膜性増殖性糸球体腎炎(免疫グロブリン, 補体の沈着).
電子顕微鏡では糸球体, 尿細管に環状, 細線維構造を伴う沈着物.

15. 《HCV感染によるクリオグロブリン産生機序》
Marginal zone B cell/VH-1-69+B cellに感染
B cellのCD81, GAG, C1qRを介して
①RF activityのあるIgMの異常産生
②抗apoptosis BCL2遺伝子のt(14;18)転座
RF IgM産生B細胞, 形質細胞の増殖
内皮細胞にC1qRを介してIgMが結合し, 炎症↑

16. 小括
グロブリン濃度, 構造, 環境要因がクリオグロブリン析出に寄与する.
HCVはCD81を介してB細胞に感染し, RF活性のあるIgM産生が亢進,
さらにBcl2遺伝子転座により, アポトーシスが起こりにくくなり, 異常増殖する.
RF活性のあるIgMはC1qを介して血管内皮に結合し, 免疫複合体介在性の炎症を
引き起こす.

17. クリオグロブリン血症の治療
J Autoimmun. 2019 Aug 2: 102313.より改変
I型クリオグロブリン血症
多発性骨髄腫 以下を含むレジメン
-ステロイド
-ボルテゾミブ
-サリドマイド, レナリドミド
-アルキル化剤(シクロホスファミド)
-自家幹細胞移植
原発性マクログロブリン血症 リツキシマブ(R)単剤 or R-ベンダムスチン
MGUS-IgG 多発性骨髄腫の治療に準じる
MGUS-IgM リツキシマブが有効
B細胞非ホジキンリンパ腫 DLBCL→R-CHOP, MCL→hyper-CVAD/MA
重症病態
(腎病変, 広範な壊疽, IgM>4g/dl)
血漿交換

18. 多発性骨髄腫の治療
日本血液学会 造血器腫瘍診療ガイドライン2018年板
Day 1 2 3 4 5 6 7 8 9
1
0
1
1
1
2
1
3
1
4
1
5
1
6
1
7
1
8
1
9
2
0
2
1
2
2
2
3
2
4
2
5
2
6
2
7
2
8
Bortezomib1.3mg/m2
CPA300mg/m2
DEX40mg/Body
BCD療法(以下を4-8コース)

19. 原発性マクログロブリン血症の治療
日本血液学会 造血器腫瘍診療ガイドライン2018年板
Day 1 2 3 4 5 6 7 8 9
1
0
1
1
1
2
1
3
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4
1
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6
1
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1
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1
9
2
0
2
1
2
2
2
3
2
4
2
5
2
6
2
7
2
8
RTX375mg/m2
Bendamustine90mg/m2
R-ベンダムスチン(以下を4-6コース)
Day 1 2 3 4 5 6 7
RTX375mg/m2
リツキシマブ単剤(以下を4-8コース)

20. Day 1 2 3 4 5 6 7 8 9
1
0
1
1
1
2
1
3
1
4
1
5
1
6
1
7
1
8
1
9
2
0
2
1
RTX375mg/m2
VCR1.4mg/m2
ADR50mg/m2
CPA750mg/m2
PSL100mg/Body
Day 1 2 3 4 5 6 7 8 9
1
0
1
1
1
2
1
3
1
4
RTX375mg/m2
CPA750mg/m2
VCR2g
ADR50mg/m2
DEX40mg/Body
B細胞非ホジキンリンパ腫の治療
日本血液学会 造血器腫瘍診療ガイドライン2018年板
R-CHOP(6-8コース)
R-Hyber CVAD
(4-8コース)

21. クリオグロブリン血症の治療
N Engl J Med. 2013 Sep 12; 369 (11): 1035-45.より改変
HCV関連混合型クリオグロブリン血症
無症状(25~30%) 経過観察
臓器障害を伴わない皮膚型
クリオグロブリン血管炎(40~45%)
抗ウイルス薬
±グルココルチコイド
臓器障害を伴う
クリオグロブリン血管炎(20~30%)
抗ウイルス薬
リツキシマブ
グルココルチコイド
B細胞非ホジキンリンパ腫を伴う
クリオグロブリン血管炎(7-12%)
抗ウイルス薬
リツキシマブ
±化学療法
急速進行性致死的
クリオグロブリン血管炎(2~5%)
抗ウイルス薬
血漿交換
グルココルチコイドパルス
リツキシマブ
±シクロホスファミド

22. C型肝炎サポートネット

23. 12%
23%
20%
42%
72%
89%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
1992年 2001年 2003年 2004年 2011年 2014年 2015年
100%
持
続
的
ウ
イ
ル
ス
排
除
率
IFN
24週
IFN
24週
Peg-IFN
48週
Peg-IFN
48週
Peg-IFN
24週
Peg-IFN
24週
RBV RBV RBV RBV
TVR SMV SOF
LDV
インターフェロン
リバビリン
直接型抗ウイルス薬

24. クリオグロブリン血症の治療
J Autoimmun. 2019 Aug 2: 102313.
非感染性混合型クリオグロブリン血症
血液腫瘍 前述した治療
シェーグレン症候群
グルココルチコイド
シクロホスファミド
リツキシマブ
重症例
(腎病変, 下肢壊疽, 肺胞出血, 腸管血管炎)
mPSLパルス
血漿交換
PSL+リツキシマブがPSL単独またはPSL+アルキル化剤よりも有効
Blood. 2012 Jun 21; 119 (25): 5996-6004.
Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 Dec; 62 (12): 1787-95.

25. 症例報告レベルの治療
Nat Rev Dis Primers. 2018 Aug 2; 4 (1): 11.
アバタセプト(Reviewには書かれているが, 検索では認めず)
トシリズマブ(PMID=22121135)
ベリムマブ
ミコフェノール酸モフェチル(PMID=23271426)

26. 推奨されない治療
クリオグロブリン血管炎にTNFα阻害薬は無効の報告.
J Inflamm Res. 2017 May 8; 10: 49-54.
IgM型MGUSにIVIG投与により, 症状が増悪した報告あ
り. J Clin Rheumatol. 2016 Dec; 22 (8): 441-443.

27. クリオグロブリン血症の予後
J Autoimmun. 2019 Aug 2: 102313./ Joint Bone Spine. 2019 Feb 4. pii: S1297-319X (19) 30014-4
HCV関連では死因として感染症, 肝硬変, 心血管疾患, 重症腎不全が多い.
非感染性混合型で肺病変, 胃腸病変, CCr<60ml/min, 65歳以上は予後不良因
子.
全クリオグロブリン血管炎では胃腸病変, 心病変, 腎病変, 65歳以上が死亡リス
ク.
症候性の場合, リンパ腫に発展するリスクが健常者の35倍高い.
Arch Intern Med. 2005 Jan 10; 165 (1): 101-5.
全体の1, 2, 5, 10年生存率はそれぞれ91%, 89%, 79%, 65%.
I型と比較するとHCV関連混合型の5, 10年は悪い(94%, 87% vs 75%, 63%).
Arthritis Rheum. 2011 Jun; 63 (6): 1748-57.

28. 総括
クリオグロブリン血症の治療はI型と混合型(II型/III型)に分けられる.
I型は多発性骨髄腫や原発性マクログロブリン血症の治療を行う.
混合型はHCV感染の治療が第一で, 最近は直接型抗ウイルス薬が著効を示す.
重症であればステロイド, シクロホスファミド, リツキシマブ, 血漿交換など.
従来の免疫抑制薬よりもリツキシマブがある程度有効かもしれない.

29. Review article
Silva F, et al. J Autoimmun. 2019 Aug 2:102313. “New insights in cryoglobulinemic vasculitis.”
PMID=31383568
→クリオグロブリン血症/血管炎について最新情報が網羅的にまとめられている.
Ramos-Casals M. et al. Lancet. 2012 Jan 28; 379 (9813): 348-60. “The cryoglobulinaemias.”
PMID=21868085
→少し古いがLancetのReview.
Desbois AC, et al. Joint Bone Spine. 2019 Feb 4. pii: S1297-319X (19) 30014-4. “Cryoglobulinemia: An
update in 2019.” PMID= 30731128
→最新のReviewだが, 誤字が多いのが難点.
Roccatello D, et al. Nat Rev Dis Primers. 2018 Aug 2; 4 (1): 11. "Cryoglobulinaemia.“ PMID=30072738
→Nature RreviewsのReview.
参考文献

30. クリオグロブリン析出の機序
Kolopp-Sarda MN, et al. Autoimmun Rev. 2018 May; 17 (5): 457-464. “Cryoglobulins: An update on detection, mechanisms and clinical
contribution.” PMID=29526627→寒冷による析出、I型、II型/III型の病態について細かい考察がされている.
分類基準
De Vita S, et al. Ann Rheum Dis. 2011 Jul; 70 (7): 1183-90. “Preliminary classification criteria for the cryoglobulinaemic vasculitis.”
PMID=21571735
I型クリオグロブリン血症
Sidana S, et al. Am J Hematol. 2017 Jul; 92 (7): 668-673. “Clinical presentation and outcomes of patients with type 1 monoclonal
cryoglobulinemia.” PMID=28370486→I型クリオグロブリン血症の102名の後方視的研究.
HCV関連混合型クリオグロブリン血症
Dammacco F, et al. N Engl J Med. 2013 Sep 12; 369 (11): 1035-45. "Therapy for hepatitis C virus-related cryoglobulinemic vasculitis."
PMID=24024840→HCV関連混合型クリオグロブリン血症のNEJMのReview. HCVの治療に関しては少し古い.
難治性クリオグロブリン血症・血管炎の治療
Ostojic P, et al. J Inflamm Res. 2017 May 8; 10: 49-54. “Managing refractory cryoglobulinemic vasculatis- challenges and solusions.”
PMID=28507447
参考文献