2019/02/26 Rakuwakai Marutamachi Hospital Dept of Emergency and General practice

1. 2019/02/26(Tue.) Basic Lecture@洛和会丸太町病院
Meta-analysis概論
Instruction manual of meta-analysis
DL:http://www.thiroe.net/20190226m.pdf
京都⼤学⼤学院医学研究科
Kyoto University Graduate School of Medicine
医療統計学分野 / 医学教育・国際化推進センター
Department of Biostatistics / Center for Medical Education
洛和会ヘルスケアシステム 臨床研究指導者 / 地域医療振興協会 臨床研究アドバイザー
廣江 貴則 Takanori L. Hiroe, CPE（t-hiroe [at] umin.ac.jp）
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2. Outline
1. Introduction（⼀般論）
• Meta-analysisの考え⽅
• 重み付き平均
• Forest Plotの解釈
2. Hands-on
• 実際の論⽂を再現してみる
• 感度解析
3. Network meta-analysis (NMA)
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3. Outline
1. Introduction（⼀般論）
• Meta-analysisの考え⽅
• 重み付き平均
• Forest Plotの解釈
2. Hands-on
• 実際の論⽂を再現してみる
• 感度解析
3. Network meta-analysis (NMA)
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4. Meta-analysis
•複数の試験の結果を統合して評価する
• 単回の試験より精度が向上する
• 精度︓信頼区間の幅，と考えておけば概ね問題ない
• 複数の⼤規模試験を統合することも可能
•各試験の結果を単純平均してはいけない
• 研究によってサンプルサイズも精度も異なる
• より精度の⾼い研究に重きをおく
• 重み付き平均を⽤いてより重要な研究の結果を重視
•Meta-analysisに取り込めない研究もある
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5. 重み付き平均（加重平均）
•例を⽤いて算術平均と加重平均を計算してみる
• ２つの変数，それぞれに重みを仮定
•
!"#"$!%#%
&"$&%
• 例１︓ 臨床試験A︓平均値30，重み0.7
臨床試験B︓平均値40，重み0.3
• 例２︓ 臨床試験P︓平均値150，重要度50
臨床試験Q︓平均値70， 重要度80
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6. Meta-analysisにおける重み
あくまでも⼀般的な⽅法として…
1. Meta-analysisに組み込む個々の試験の効果の
群間差と分散を計算
2. 𝑊𝑒𝑖𝑔ℎ𝑡 =
0
分散
とする
3. 重みを各値に乗じて総和を求める
4. 総和した値を重みで割る
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7. 単純にまとめて解析すると…
•YULE–SIMPSON EFFECTが排除できない
•実際に試してみるとわかる
• 誰かに説明するときはこの例を使うとよい
•Yule-Simpsonʼs Effect
• 2⼈組以上で15分以内で
• 別紙の指⽰の通り、集計してみてください
• 統計的検定は不要
• その後、簡潔に結論を述べてください
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8. 統計の限界でもある
•どこで⾒るかで結果が変わる
•この判断は当該分野の専⾨家の仕事
•単純に統合したMeta-analysisで⽣じる
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9. Forest Plot
•Forest Plot
•主解析・サブグループ解析双⽅で⽤いられる
•信頼区間ベースでプロットしていく（数値も⽰す）
• 線は信頼区間
• ■は点推定値
• ■の⼤きさは研究サイズ
• ◆は統合された結果
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10. Subgroup解析
•主解析の対象から、⼀定の特徴を持ったグループ
だけを取り出して⾏われる解析のこと
•⼀般にSubgroup解析は仮説の検証に⽤いない
• そもそも，なぜやってはいけないの︖
•多重仮説検定におけるFamilywise Error
Rate(FWER)の調整が⾏われていないことが多い
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11. FWER（閉検定⼿順）
•ファミリーの少なくとも1つの帰無仮説が誤って棄却される確率
•第⼀種の過誤確率（差がないのにあると⾔う）
• α=0.05とすることが慣例
•n個の仮説検定（n個の帰無仮説）
• 事実上のα= 1 − (1 − 𝛼)6
• n=2のとき，α=0.10
• n=5のとき，α=0.23
• n=10のとき，α=0.40
•多重検定を⾏う場合はFWERの制御が要求される
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12. で、メタアナリシスでは︖
•多重検定と⾔ってしまえば確かにそうなんですが
• ここからはイメージで理解してください
•⼿元にある「研究結果」が分析・解析の対象
• そもそもメタアナリシスの「⽬的」は︖
• 仮説の検証は「個々の研究」で⾏われている
• 「尤もらしく，臨床で使える統合指標が欲しい」
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13. JAMAのUserʼs Guides
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JAMA. 2014; 312: 171-179.

14. で，このJAMAの記述から
•研究の結果（点推定値，信頼区間）のばらつきは
どの程度で，要約するのに影響するかが重要
• 「研究結果は似ていたか」
• Forest Plotによって読者に明⽰される
•統計的検定⼿法（ばらつきの程度の評価）
• Cochran Q test （p<0.1〜0.2で注意）
• 𝐼8 test （ 𝐼8 >50%程度から注意）
• 研究の類似性を⽰す指標
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15. 統計量は別紙で説明あり
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16. Subgroup解析に関する議論
•Meta analysisにおいては…
• 個々の研究結果にばらつきがあることは当然
• 個々の研究成果から「臨床で使える統合指標」を作る
• 仮説を確認するためではなく，主に意思決定のため
•読者が納得のできる根拠があればSubgroupでの解析
結果を結論としても差し⽀えない
• そもそも，当初の論⽂の選択も恣意的では︖
• …という問いに完全に答えられるか︖
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17. Outline
1. Introduction（⼀般論）
• Meta-analysisの考え⽅
• 重み付き平均
• Forest Plotの解釈
2. Hands-on
• 実際の論⽂を再現してみる
• 感度解析
3. Network meta-analysis (NMA)
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18. Review Manager（1/2）
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DL: http://community.cochrane.org/tools/review-production-tools/revman-5

19. Review Manager（2/2）
•Cochran Communityが開発・提供（無償）
• Cochran Libraryに基づく様式が作成できる
• 現在はアプリケーション版のみ提供
• インターネットに接続されている必要がある
• 2017年にWeb版も出すと⾔っているが…
•Meta analysisがより容易に
• Rのパッケージ e.g.) meta もあるが，こちらの法が視覚的
• グラフの作成，統計量の計算は半⾃動
• つまり︓慣れれば誰でもできるようになる︕
•今回は以前使った論⽂を例に再現してみる
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20. 今回使う事例（別途配布）
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21. 起動画⾯（Mac版）
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22. File → New
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23. Wizardが起動
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24. 主要メニュー画⾯
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25. 左側メニュー（選択項⽬）
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主に利用する箇所
（簡易的に利用する場合）
・ Tables
→ Characteristics of studies
・ Data and Analysis
→ Add Comparison
その他ボタン類

26. Tables → Characteristics of studies
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Add Studyから研究名等を追加
面倒なら名称のみでOK
（グラフを描きたい場合など）
データは別画面で入力

27. Studyの追加（繰り返し）
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28. 追加された
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29. Data analysis → Add Comparison
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30. 適当に名前をつけて
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31. 追加 → Add Outcome
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32. Outcomeの種類を選択
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33. グループのラベルを⼊⼒
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34. 必要項⽬を⼊⼒（1/3）
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35. 必要項⽬を⼊⼒（2/3）
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36. 必要項⽬を⼊⼒（3/3）
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37. 研究の追加（1/2）
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38. 研究の追加（2/2）
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39. 数値の⼊⼒（1/2）
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40. 数値の⼊⼒（2/2）
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41. 統計量とForest plot（1/2）
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42. 統計量とforest plot（2/2）
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43. Funnel plot（1/2）
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44. Funnel plot（2/2）
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効果量
SE
左右対称の
三角形の分布になるか
(Publication biasの存在?)

45. 感度解析
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組み込まない研究の
チェックを外す

46. 感度解析
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組み込まない研究の
チェックを外す

47. Outline
1. Introduction（⼀般論）
• Meta-analysisの考え⽅
• 重み付き平均
• Forest Plotの解釈
2. Hands-on
• 実際の論⽂を再現してみる
• 感度解析
3. Network meta-analysis (NMA)
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48. Network Meta-analysis
•近年，流⾏中（論⽂が増えてきている）
• ガイドライン作成時に結果が⽤いられることも
•ベイズ流アプローチが⽤いられる
• ベイズ流統計（ベイズの定理ではない）
• 不慣れだと分かりにくい
• 今回は極⼒ベイズの話をせずに概念だけ理解してもらう
• 信頼区間ではなく，信⽤区間
× Confidence interval ○ Credible interval
•で，結局なにをしているの︖
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49. ふつうのMeta-analysis
•で，できないことってなに︖
（できることってなに︖）
•対⽐較はすることができる
• 同種の効果でも３つ以上の⽐較ができなかった
•３以上の介⼊を接続し，３以上のRCTから構成
されるMeta-analysis (Jansen et al. 2011)
• 治療法AとBとCのどれがいい︖
• ただし，全部の対で研究があるとは限らない
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50. ネットワーク
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NMAでは「エビデンスネットワーク」と呼ばれる

51. 100m競争の例（1/2）
1. A，B，Cの３⼈
• AとBで競争したらAが勝った
• BとCで競争したらCが勝った
•AとCを競争させずにどちらが速いか分かるか
1. A，B，Cの３⼈
• AとBで競争したらAが勝った
• AとCで競争したらAが勝った
•BとCを競争させずにどちらが速いか分かるか
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52. 100m競争の例（2/2）
•タイムがA<B<Cなら⽐較するまでもない
•A<B，A<Cの場合のBとCの⽐較は…
• Aのタイムを基準として，どのくらい差があるかで
⽐較が可能かもしれない
• Bを介してAとCの関係を間接的に⽐較する
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53. 実際はこんな感じ
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（節）点：比較の数の大きさ
線：直接比較されている研究
線の太さ：比較されている研究の数

54. つまり…
•異なる複数の介⼊を同時に⽐較できる
• 直接⽐較…線でつながれている（研究がある）
• 間接⽐較…線でつながれていない（研究がない）
• 混合⽐較…直接⽐較と間接⽐較の両⽅が存在する
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55. 結果の読み⽅（1/2）
•類似性の評価
• 解析対象の試験が広がる可能性
→ 試験間の異質性の可能性が⽣じる
（試験の結果がそれぞれ違う⽅向を向く）
• 単にメタアナリシスの拡張と考えると危険
→ バイアスに対するより厳しい評価
選択基準・除外基準の明確化・厳格化
→ 感度解析は必ず実施すること
わずかな変化で結果が⼤きく変わる場合は注意︕
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56. 結果の読み⽅（2/2）
•⼀致性の評価（⼀致性の仮定）
• 直接⽐較の結果と間接⽐較の結果が⽭盾しないか
→ 程度問題なので，完全に⼀致することは難しい
• 不⼀致が⽣じている場合はその程度と影響を報告
→ ⼀致性について全く⾔及されていない⽂献は注意︕
⼀致性の評価⽅法についてはいくつか提案されている
→ 感度解析は必ず実施すること
わずかな変化で結果が⼤きく変わる場合は注意︕
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57. ⼀致と不⼀致
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58. 細かいことはこれを読め︕
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59. チェックリストもある
2019/02/26 © 2019 TAKANORI L. HIROE; DEPT. OF BIOSTATISTICS, KYOTO UNIVERSITY SCHOOL OF PUBLIC HEALTH 59