医療データベース研究における バイアスと交絡への対処法
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第32回 臨床疫学研究における報告の質向上のための統計学の研究会 大規模医療データベースを活用した治療効果研究の計画と報告
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- 2. データベース研究への期待 • RCTは薬剤等の治療効果をみるための標準的な研究デザイン。 とはいえ・・・ １．除外基準の患者での効果は不明 ２．実験なので患者に余計な負担をかけないよう、 複合エンドポイントを使用することがある ３．観察期間が短く長期間での効果は不明 - 臨床上のTrue outcomeでの長期間観察研究が望ましい - 電子カルテの普及、データ解析技術にともない 普段臨床で蓄積されたデータを用いた研究が期待される 2
- 5. インフルエンザ様患者の受診行動 現場の行動 発熱患者受診 調剤レセプト 患者の帰宅 処方オーダー 付与された病名がいつ終了になるかは不明 検査オーダー 疑い病名付与 問診で診断不能 確定病名付与 確定病名付与？ 病名(感冒)付与and 疑い病名 検査陽性 検査陰性 電子カルテEMR 請求データ 問診でインフル確定 抗ウイルス薬不要抗ウイルス薬希望 5
- 6. インフルエンザ様患者の受診行動 • インフルエンザ疑いの患者に全員検査をするわけではない。 • 検査には精度の問題があり、インフルエンザ患者で全員検 査陽性とは限らない → 検査陽性で患者数を推定するのは困難（検査による） • 抗インフルエンザ薬を希望しない患者に「インフルエンザ の確定病名」をつけるインセンティブはない。 → 病名データが100%正確な診断を担保するわけではない 注：あくまでの発表者の診療行動と思想によります 6
- 7. RCT 既存のRCTとデータベース研究 組入/除外基準 （RWDと比し標準化） 現場判断 （保険適応、現場判断） リアルワールド DB研究 患者 ランダム割付割付 患者毎の判断 （患者嗜好、社会環境） 介入 事前に規定された 用法・容量 様々な使用法 （低用量・低服薬遵守） 評価 事前に規定 （評価法・タイミング） 雑多な評価 （限定された評価項目・ 様々なタイミング） ？？？ ？？？ ？？？ ？？？ DB研究する際のバイアスにはどう対処したらよいの？？？ 7
- 9. 9
- 10. Task ForceのRecommendation 1. Classification bias 誤分類バイアス 2. Confounding and Casual Graphs 交絡と因果グラフ 3. Restriction 限定化 10
- 11. Classification bias/誤分類 Same or different? Yamayaka© 123RF.com 11
- 13. 誤分類バイアス 1. データベースから得た情報 2. 実際のところ 対象者 治療１ 死亡生存 死亡生存治療２ 対象者 治療１ 死亡生存 死亡生存治療２ 治療２ 治療１ 13
- 15. ISPOR RDB Task Force Report – Part2 Recommendations 1. どんな誤分類がありえて、それによって結果がど う変わるか（Nullに傾くのか、逆か）記載する。 2. 薬剤暴露の組み入れ基準について調整・記載する。 3. 外来研究では入院による影響を解析時に考慮を。 4. Exposure time windowは薬物内服までの時間では なく、薬効発現までの時間を考慮し設定する。 5. アウトカムは妥当性が検証されたものを使用する。 アウトカムの定義が複数があるなどの場合、感度 分析での確認を。 6. 疾病罹患をアウトカムにする場合、アウトカムの 定義は類似した対象群で妥当性が検証された定義 を用いる。 15
- 16. 医薬品暴露における誤分類 【病院】 オーダー（電カル） 【薬局】 調剤（調剤レセ） 【患者】 内服 • １日用量はよくわからない • 入院中の処方は記録に正確に残りにくい → そういうデータは使用しない • 患者が薬局で薬を受け取るとは限らない。 → Claimデータの方がベスト • 貧困層は試供品の薬をもらうことがある → どうしようもない（or対象者限定化） • 患者が処方された薬を飲むとは限らない → 継続処方された患者のみ対象 16
- 17. 医薬品請求ルール • 保険請求に医師の意図した用法用量が記載されるか？ - 特に頓用でも処方される薬は注意 - 外用薬の記載方法はばらばら - バイアル製剤は投与経路はよくわからない （筋注/皮下注/局所噴霧etc） - 抗癌剤バイアル製剤などでの残量請求 （注射剤のデータは電子カルテの方が多分正確） JMDC Claimsデータベースとレセプト情報・特定健診等情報データベースを活用した 臨床疫学研究の事例と留意点 https://www.slideshare.net/okumurayasuyuki/jmdc-claims 17
- 19. 調剤請求データからの抽出 とある患者の 薬剤暴露歴（事実） 調剤請求データから 抽出された薬剤暴露 調剤請求データから 抽出された薬剤暴露 ＋15day rule Schneeweiss et al. J Clin Epidemiol 2005;58(4):323-37 19
- 20. 医薬品暴露における誤分類 【病院】 オーダー（電カル） 【薬局】 調剤（調剤レセ） 【患者】 内服 • １日用量はよくわからない • 入院中の処方は記録に正確に残りにくい → そういうデータは使用しない • 患者が薬局で薬を受け取るとは限らない。 → 薬局請求データの方がベター • 貧困層は試供品の薬をもらうことがある → どうしようもない（or対象者限定化） • 患者が処方された薬を飲むとは限らない → 継続処方された患者のみ対象 20
- 22. ISPOR RDB Task Force Report – Part2 Recommendations 1. どんな誤分類がありえて、それによって結果がど う変わるか（Nullに傾くのか、逆か）記載する。 2. 薬剤暴露の組み入れ基準について調整・記載する。 3. 外来研究では入院による影響を解析時に考慮を。 4. Exposure time windowは薬物内服までの時間では なく、薬効発現までの時間を考慮し設定する。 5. アウトカムの定義は妥当性が検証されたものを使 用する。アウトカムの定義が複数があるなどの場 合、感度分析での確認を。 6. 疾病罹患をアウトカムにする場合、アウトカムの 定義は類似した対象群で妥当性が検証された定義 を用いる。 22
- 23. アウトカム測定における誤分類 【患者】 アウトカム発生 【病院受診】 アウトカムの診断 【請求データ】 病名付与・請求 • 医薬品暴露の誤分類とも関連するが、 医薬品暴露からアウトカム発生まで タイムラグが生じる → Time-window（３か月等）の使用 • 医薬品・治療に比べると病名を付与する インセンティブは少ない → 診療録と請求データを比較した Validation studyについて論文で記載 • 保険請求の病名コードの確認 → ICD-9使用かICD-10使用か確認を 23
- 24. • アウトカムを抽出するときに、どこまでアウトカムとして カウントするか？薬剤投与直後は？投与後何日目まで？ 発熱咽頭痛が生じた子供への抗菌薬投与と下痢 観察期間とアウトカム 24発熱・咽頭痛出現後の時間 day0 下痢の発生 薬剤暴露期間 day1 day4 day7 患者A 患者B 患者C 患者D 患者E 患者F
- 25. • 薬剤暴露とアウトカムに注目し適切なtime-windowの設定を 例）NSAIDsと潰瘍のtime-window 観察期間とアウトカム 薬剤暴露薬剤暴露 イベント発生 薬剤暴露直後のイベント発生は薬剤と関係ある？？ 因果関係のあるイベント発生 因果関係？ Weeks after exposure Weeks after exposure J Clin Epidemiol. 1994 Feb;47(2):183-9. Incidencedensity 25
- 26. 医学研究におけるアウトカム • 患者中心のアウトカムと医療データ上での記載 • 同じ「死亡」でも複数の定義がある（DPC, 電子カルテ, etc…） • どの基準を採用するのか、それぞれの基準の精度は？ 26
- 27. アウトカム ①疾病罹患 • アウトカムとして疾病の罹患が使用されるが、疾病によっ て精度は異なる。 Schneeweiss et al. J Clin Epidemiol 2005;58(4):323-37 感度 特異度 感度 特異度 高血圧 60.6% 87.7% 65.0% 99.9% COPD 53.4% 87.9% 91.0% 98.8% 糖尿病 63.6% 97.2% 88.0% 99.4% 腎不全 18.6% 99.0% 88.0% 99.4% 心不全 41.5% 96.1% 85.0% 99.0% 心筋梗塞 25.4% 96.8% 94.0% 100.0% 悪性腫瘍 44.8% 95.0% 91.0% 100.0% 救急外来の請求病名 退院時診断 27
- 28. 日本での検証/Validation study • 国立病院機構のうち急性期4か所での検討 Yamana H, et al J Epidemiol. 2017 Oct;27(10):476-482. 感度 特異度 心筋梗塞 52.2% 99.7% 脳血管疾患 50.0% 98.9% 認知症 37.5% 100.0% リウマチ関連疾患 57.1% 99.7% 糖尿病（合併症なし） 52.2% 96.7% 糖尿病（合併症あり） 29.4% 99.7% 腎疾患 53.3% 99.3% 悪性腫瘍 83.5% 97.7% 転移性腫瘍 73.2% 96.0% 28
- 29. アウトカム ②死亡 • 倉敷中央病院電子カルテシステムでの死亡患者 －2016年に死亡した患者のうちランダム抽出50名 －DPCデータだけだと半数近い死亡患者が欠損 電子カルテ記録で 死亡と定義された患者 DPCデータで 死亡と定義された患者 24名50名 • 転院・紹介後死亡 －在宅医療で死亡（n = 2） －転院先で死亡（n = 6） • 院外死亡 －自宅で死亡/家族から連絡 －警察から連絡/その他 （n = 4） その他 －他院で死亡/家族より連絡（n = 7） －予後調査/家族から連絡等（n = 5） 29
- 30. その他の日本での検証 • がん診療連携拠点病院の保険請求乳癌病名の正確性 感度98.7% 特異度99.3% • 青森県立中央病院でのオピオイド消費量の推定 DPC請求と電カルの差異 -0.1% （4721mg/year/hospital） • JMDCにおける死亡データの正確性 感度22.8-62.4% 特異度99.96-99.99% Asian-pacific areaのValidation studyのまとめ Koram N, et al Pharmacoepidemiol Drug Saf. doi: 10.1002/pds.4616 病名＋診療行為等を組み合わせると感度・陽性適中率向上 興味ある方は個別の論文にあたってください。 30
- 31. アウトカムの誤分類と対応 • どういう定義を用いると疾病の有無は正確に抽出できるか？ 1. ICD10等で疾病有無を定義すると、精度に劣る。 疾患名だけでなく、疾患特異的な処置を用いで疾病の有無を同定 2. 短期入院を要する疾病/アウトカムを使用 3. 救急外来の病名は不正確であるため使用しない • そもそもアウトカムの誤分類の影響は？ 1. 誤分類が生じてもランダムに生じるなら結果への影響は乏しい 2. アウトカム定義の特異度が高ければ（陽性適中率が高ければ）、 あまり結果（相対リスク等）へ影響しない。バイアスがかからない （Kelsy JL, Methods in observational epidemiology. Oxford University Press; 1996） 31
- 32. アウトカム測定における誤分類 【患者】 アウトカム発生 【病院受診】 アウトカムの診断 【請求データ】 病名付与・請求 • 医薬品暴露の誤分類とも関連するが、 医薬品暴露からアウトカム発生まで タイムラグが生じる → Time-window（３か月等）の使用 • 医薬品・治療に比べると病名を付与する インセンティブは少ない → 診療録と請求データを比較した 外的検証/Validationについて論文で記載 • 保険請求の病名コードの確認 → ICD-9使用かICD-10使用か確認を 32
- 33. アウトカム測定の記載事例 • Exposure time windowは薬物内服までの時間ではなく、薬効 発現までの時間を考慮し設定する。 - We tested the definition of current use by varying the width of the exposure time to 60 and 30 days. (Methods section) • アウトカムは外部検証されたものを使用する。アウトカム の定義が複数があるなどの場合、感度分析での確認を。 - We Recent reviews of all validation studies found that medical data in the CPRD are of high quality. (Methods section) • 疾病罹患をアウトカムにする場合、アウトカムの定義は類 似した対象患者で検証された定義を用いる。 - We identified acute kidney injury events by using hospital admission data, whose validity has been demonstrated in the more clinically severe subgroup requiring dialysis (sensitivity 90%; positive predictive value 94%). When we restricted the analysis to this more severe subgroup, we observed a lower point estimate. (Discussion section) BMJ. 2013 Jan 8;346:e8525. 33
- 34. よくある意図しない病名 • 全身麻酔の術前検査、術中使用する薬剤にかかわる病名 - 循環作動薬にかかわる病名 - ヘパリン関連の入院病名（血栓病名等） • 慢性胃炎、逆流性食道炎 - 抗血小板薬使用患者のPPI併用＋逆流性食道炎 - NSAIDs処方時にもれなくでてくるムコスタ＋慢性胃炎 • 救急外来受診時につく病名 - 脱水症 ・・・多分、この辺りのデータは使わない方がよい気がします。。34
- 35. Which comes first? Confounding and Casual Graphs /交絡と因果グラフ Vladimir Prusakov © 123RF.com 35
- 36. ISPOR RDB Task Force Report – Part2 Recommendations 1. 解析を開始する前に因果グラフ（DAG: Directed Acyclic Graph）を作成する。 2. Base-case analysisでは因果グラフを報告する。 3. いくつかの仮定をおき感度分析をする場合、それ ぞれの仮定において追加で因果グラフを報告する。 36
- 37. 治療適応による交絡 • 同一疾患で重症度別に異なる薬を使用する場合、 薬別の効果の差が、重症度による差である場合がある。 例）Bell麻痺に対する高用量と通常量ステロイドの比較 本来、容量が多い方が効果も高くなるはず。 それが交絡により一見、通常量の方が効果がよくみえる Bell 麻痺 通常量 ステロイド 高用量 ステロイド 通常量 ステロイド 高用量 ステロイド 重症 軽症 37Auris Nasus Larynx. 2018 Jun;45(3):465-470.
- 38. 治療適応による交絡 例）Bell麻痺に対し、高用量ステロイドは 通常量ステロイドと比較し、非治癒率を減らすか？ 38 重症度を加味せず解析 重症度を加味し解析 オッズ比 0.35 (0.13-0.93)オッズ比 0.51 (0.15-1.76)
- 39. 時間依存性の交絡 39 • 医療現場において、治療を受けることで患者の状態が変化 し、その結果、治療方針も時間とともに変更されるサイク ルが繰り返される。 例）高血圧に対する降圧薬と転帰（死亡） 高血圧① 降圧薬 高血圧② 降圧薬 転帰/死亡 Nephrol Dial Transplant. 2017 Apr 1;32(suppl_2):ii84-ii90.
- 40. 時間依存性の交絡 例）インフルエンザワクチンの効果 BMC Infect Dis. 2015 Oct 17;15:429 In-season estimate Off-(post-)season estimate Pre-season estimate 流行直前でワクチンの効果を強く認める オフシーズンではオッズ比は1に近づく 40
- 41. 生存・死亡に係るバイアス • 追跡中あるいは観察期間において死亡がおきない期間にと もないバイアスが生じる（Immortal time bias） １）誤分類にともなうImmortal time ２）除外されたImmortal time 41 薬剤暴露 治療なし F/U開始 死亡 F/U開始 死亡処方開始 Immortal time 薬剤暴露 治療なし 診断＆F/U開始 死亡 診断 死亡処方＆F/U開始 BMJ 2010; 340：b5087
- 42. 生存・死亡に係るバイアス • COPDにおける薬剤曝露（吸入ステロイド）の有無と死亡 • 吸入ステロイドの効果 42 薬剤暴露 治療なし 診断 気管支拡張薬開始 診断 死亡 吸入ステロイド開始 気管支拡張薬開始 死亡 Crude-RR Adjusted-RR 初回薬剤投与を観察開始時に設定 Hierarchial intention to analysis 0.52 0.66 (0.57-0.76) Accodring-to-treatment analysis 0.67 0.85 (0.73-0.98) 3回目薬剤投与を観察開始時に設定 Hierarchial intention to analysis 0.53 0.71 (0.60-0.83) Accodring-to-treatment analysis 0.70 0.94 (0.81-1.09) Eur Respir J. 2004 Mar;23(3):391-5.
- 43. 測定されていること自体の交絡 • 同じ検査結果でも測定日によって目的はことなるし、 アウトカムへ影響することも - 例えば単に検査日時と死亡率のデータをみた場合、週末に採血され た人の方が死にやすいし、一般的に死ぬ直前に検査頻度は増える。 BMJ. 2018 Apr 30;361:k1479. 43
- 44. 交絡因子と推定値の変化 • シミュレーションによる交絡因子と推定値の変化 Am J Epidemiol. 2007 Sep 15;166(6):646-55. 44
- 45. 交絡因子に対する対応 • DB研究における課題 1. どこに因果関係をみいだすことができるか？ 2. 入手可能なデータのみで交絡を補正できるか？ 3. 交絡補正として適切な手法は？ • 因果グラフを用いて上記の3つに対処する。 45
- 47. 因果グラフの事例 • ウガンダにおけるHIV患者の治療状況の評価 - 2年の観察期間で29%の患者が外来脱落する。 - リアルワールドでは死亡か外来脱落か判断困難。 Am J Epidemiol. 2012 May 15;170:1080-7 47
- 49. ISPOR RDB Task Force Report – Part2 Recommendations • 限定化については具体的なRecommendationはなし。 いくつかの方法を提示 • 限定化の例 1. 研究のアウトカム（例えば疾病罹患）を過去に経験し た患者を除外する 2. 新規に薬物を介した患者のみを対象とする 3. 薬剤禁忌の患者を除外する 4. アドヒアランスの悪い患者を除外する • 研究の一般化/外的妥当性 49
- 50. RCTにおける適格基準 全人口 対象疾患（例：脂質代謝異常） High risk patient（年齢、性別、リスク因子） 薬剤の禁忌除外 コンプライアンス良い患者（Run in phase） ランダム割付 薬剤投与 Placebo/実薬投与 50
- 51. さまざまなRestriction/限定化 • バイアスの影響を避けるため、対象者を限定し、ある程度 均質な対象を設定する。実際いろいろ使用されてる。 - 薬剤疫学研究におけるExclusion criteriaの使用率 除外方法 使用率 Data quality and validation 87% Patient characteristics 75% Disease-related 69% Exposure-related 38% Miscellaneous 3% Perrio M et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007;16(3):329-36. 51
- 52. • リスク因子によりアウトカム発生頻度は異なる • 降圧薬の投与の有無と脳卒中（アウトカム）の発生 • 患者の背景によってアウトカムの発生頻度は異なる 患者背景から絞る 52
- 53. • リスク因子によりアウトカム発生頻度は異なる • 降圧薬の投与の有無と脳卒中（アウトカム）の発生 • 患者の背景によってアウトカムの発生頻度は異なる 患者背景から絞る 53 今回の研究でのアウトカム罹患者を限定化 年齢、併存疾患等での限定化
- 54. 患者背景とアウトカム • 処方継続期間中、イベント発生が一定とは限らない - ホルモン補充療法継続年数と冠動脈疾患（RCTより） Ray WA. Am J Epidemiol. 2003 Nov 1;158(9):915-20. RelativehazardofCHD 2 1 .5 54 Time
- 55. 患者背景とアウトカム • 処方継続期間中、イベント発生が一定とは限らない - ホルモン補充療法継続年数と冠動脈疾患（RCTより） Ray WA. Am J Epidemiol. 2003 Nov 1;158(9):915-20. RelativehazardofCHD 2 1 .5 長期内服患者は安定している可能性 New userに限定したDesignの選択 55 Time
- 56. Incident user (new user) デザイン • 注目する医薬品の新規使用者と、 同一/類似した適応を持つ医薬品の新規使用者で比較する • 暴露開始直後のリスクが高く、経時的にリスクが減少して いくような有害事象のリスクを評価する際に便利 • Incident userでは共変量を医薬品新規投与開始前の一定期間 から得る（新規使用者である確認のため） 患者背景が類似する利点 治療開始前の共変量の情報を確実に取得できる利点 （誤って中間因子で調整することを回避できる） 56
- 59. 服薬状況から絞る • アドヒアランスが悪い患者を除外する - 服薬できない患者は薬物の効果を減弱させる誤分類バイア スの要因 - RCTだとランダム化の前に、Run-in phaseで薬物治療が継続 可能かどうか評価する場合も - 内服開始後、３か月以上の人だけ限定するなど 59
- 60. コントロールを設定する • Nonusersとの比較はなるべく避ける - High risk患者ほど薬物治療が行われる - RCTと観察研究で結果が反対だった事例も、、、 例）高血圧治療と心不全の関係 RCTでは高血圧治療により心不全の減少を示したが、観察研究では、 測定可能な交絡を補正しても、高血圧治療は心不全の増加と関連。 MacMahon S et al. Lancet 2001:357;455-62 高血圧治療 治療なし 観察研究（交絡補正後） 6.0 % 2.1 % RCTのメタ分析 3.9 % 4.6 % CHDの発生率 60
- 61. コントロールを設定する • 同効薬で比較する - NSAIDsの種類により心不全入院の頻度が異なるか検討 - 欧州5か国の5か国のElectronic health database Arfè A et al BMJ. 2016 Sep 28;354:i4857. 61
- 62. コントロールを設定する • もしNon-usersを指定するなら・・・ - 効果測定する薬剤と関連のない指標で限定化 - できれば誤分類（患者、アウトカム）も抑える限定化 事例： スタチンの効果の効果量の検討する場合、 対象者を甲状腺ホルモン剤使用者/緑内障点眼使用患者とする。 甲状腺ホルモン剤も、緑内障点眼薬も無症候性の病状を予防する 薬であり、かつ両剤ともコレステロールを低下させない。 （例えば甲状腺機能低下は高コレステロール血症になる） 62
- 63. 限定化と効果量の推移 • 制限化と死亡率の推移 0: Drug user vs non-users (No restriction) 1: Incident drug users vs non-users 2: Incident drug users vs incident comparison drug user 3: Incident drug users vs incident comparison drug users without contraindications 4: Adherent incident users vs adherent incident comparison drug uses without contraindications 5: RCT population Schneeweiss S, et al. Med Care. 2007 Oct;45(10 Supl 2):S131-42. 63
- 64. 本日のまとめ • 医療データベースには様々なバイアス・交絡が生じる • 薬剤暴露・アウトカムの誤分類 • 検証されたデータを用いどのような誤分類があるのか、また 誤分類は結果を支持するのか、それとも否定するのか検証を。 • 必要に応じて感度分析等を追加する。 • 治療適応、時間依存性などによる交絡 • 交絡については因果グラフを作成 • 仮定をおいて感度分析をする場合、追加の因果グラフの作成を • 対象患者の限定化 • 標準的な方法はなく、研究テーマによって対象患者を限定化する。 • アウトカム発症者の除外、新規薬剤使用者のみ対象などが選択肢 64