松波総合病院の初期研修医抄読会

1. 市中肺炎患者に対するプレドニゾン補助療法:多施設共同
二重盲検,無作為化プラセボ対照比較試験

2. 【Introduction】
市中肺炎は長期間の罹患、死亡のリスクが高い。
市中肺炎では過剰な炎症性サイトカインの放出により
肺機能不全を生じ得る。コルチコステロイドは抗炎症作
用を示す。
コルチコステロイド補助療法は、肺炎球菌性肺炎に好
ましい効果を示した事により、1950年代以来議論され
ている。
市中肺炎で入院した患者でプラセボを対照に短期間
のプレドニゾン補助療法の効果を調査した。

3. 【METHODS】 Study design and participants
2009年12月1日~2014年5月21日、市中肺炎で入院
した患者は、入院24時間以内に、スイスの7つの3次病
院で登録された。
●市中肺炎の定義:胸部X線写真で新しい浸潤影と、次
の急性呼吸器徴候が1つ以上存在する(咳、痰、呼吸困
難、体温≧38.0℃,聴診で異常な呼吸音またはラ音、白
血球>10000/μLまたは<4000/μL)。

4. 【METHODS】 Study design and participants
●Inclusion criteria:18歳以上、市中肺炎で入院。
●Exclusion criteria:インフォームド・コンセントを得ら
れない、静注薬物を使用中、急性熱傷、過去3ヶ月以内
の消化管出血、既知の副腎不全(プレドニゾンの場合
0.5mg/kg/day以上を要する状態)、妊娠、授乳中、重度
の免疫抑制(CD4細胞<350/μLのHIV感染、実質臓器
移植後の免疫抑制療法、好中球<500/μL、化学療法中
好中球500-1000/μLで500/μL未満に減少すると予期
される、嚢胞線維症、活動性結核。

5. 【METHODS】 Randomisation and masking
患者は、7日間プレドニゾン50mg/日またはプラセボを
投与する群に、1:1で無作為に割り付けられた。
割り付けは、事前にコンピューターで生成した無作為
化リストで盲検化された。プラセボは、地方のプレドニゾ
ン製造業者で購入した。薬は、無作為化リストに従いス
イス・バーゼル大学病院薬学科で同一の容器に包装さ
れた。患者、治療する医師、調査員、データ評価者は治
療の割り当てに際し盲検化された。

6. 【METHODS】 Procedures
●微生物学的評価:ベースラインの血液サンプルを回
収し、ウイルスをPCRで調べるため鼻咽頭拭いを行っ
た。他の微生物学的評価は治療医に委ねた。
●抗菌薬療法:市中肺炎と判断するとすぐに抗菌薬を
始めた。治療医はスイスのERS/ESCMIDガイドライ
ンに従いempirical regimenを選択した。殆どの患者
はアモキシシリン・クラブラン酸またはセフトリアキソン
単独で治療を始めた。臨床的にレジオネラ症の疑い
がある、またはICUで治療を要する場合、βラクタム系
とクラリスロマイシンを併用した。病原体を特定すると
すぐに感受性パターンに従い最適化された。

7. 【Outcomes】
●primary endpoint:臨床的安定までの期間(バイタル
サインが24時間以上安定するまでの日数)。
臨床的安定の定義:体温≦37.8℃、心拍数≦100回/分、
自発呼吸数≦24回/分、昇圧薬の投与なしで収縮期血圧
≧90mmHg(高血圧患者の場合は≧100mmHg、精神
状態が発症前レベルに回復、経口摂取が可能、適正な
酸素供給(PaO2≧60mmHgまたはパルスオキシメトリ
≧90％)の全てを満たす場合。

8. 【Outcomes】
●secondary endpoint:退院、肺炎の再発、再入院、
ICU入室、全死因死亡、静脈内抗菌薬療法の期間、
PSI、市中肺炎の合併症(ARDS、蓄膿症、肺炎の持続)、
コルチコステロイドの副作用(例えば高血糖、高血圧、せ
ん妄、院内感染、体重増加)。
ICUに入院した患者ではICU滞在時間、ICU入院ま
での時間、ICU退院までの時間、昇圧薬療法の期間、
人工呼吸器の期間。

9. 【METHODS】 Procedures
primary endpointは入院中12時間毎に評価した。
secondary outcomesは退院後30日目に電話で医
療面接し評価した。
baseline dataは病歴、関連する併存症、肺炎の臨
床的項目、肺炎重症度指数(PSI)の算出に必要な変
数を含む。PCT、CRP、白血球は、1、3、5、7日目、退
院前に検査し、グルコースを毎日検査した。

10. 【Statistical analysis】
一次解析はITT解析。
primary endpontに関して、Cox比例ハザード回帰で
未調整ハザード比(HR)、95%CIを算出した。
臨床的安定を満たすまでに死亡した場合、死亡した日
に観察を終了した。臨床的安定を満たさず生存している
場合、30日目で観察を終了した。全てのCIは両側95%
信頼区間、両側5%を有意水準とした。

11. 【RESULTS】
(Fig.1)Trial profile
プレドニゾン群392人、
プラセボ群 393人
をITT解析。

12. 【RESULTS】
(Table 1)
Baseline characteristics
well balanced。
患者の平均年齢は74歳。
487人/785人(62%)は男性。
約半分はPSI class Ⅳ,Ⅴ。

13. 【RESULTS】
(Table 2)Overview of primary and secondary endpoints

14. 【RESULTS】
(Table 2,Fig. 2)
●primary endpoint:ITT解析で臨床的安定までの
期間中央値は、プレドニゾン群3.0日(IQR2.5-3.4)で、
プラセボ群4.4日(IQR4.0-5.0)に比べ有意に短かった
(HR1.33,95%CI1.15-1.50,p<0.0001)。
●secondary endpoint:退院までの期間中央値(プレ
ドニゾン群6.0日vs.プラセボ群7.0日,p=0.012)および
抗菌薬静注投与期間(プレドニゾン群4.0日vs.プラセ
ボ群5.0日,p=0.011)は、プレドニゾン群で有意に短
かった。
肺炎の再発、再入院、ICU入室、全死因死亡、抗菌
薬治療期間などは両群間に差はなかった。

15. 【RESULTS】
(Table 3)Complications and adverse events

16. 【RESULTS】
(Table 3)
市中肺炎関連合併症(ARDS、膿胸、挿管を要する
呼吸不全、肺炎の持続、市中肺炎に伴う死亡)はプラ
セボ群よりプレドニゾン群で低い傾向だった。
コルチコステロイドに伴う有害事象は、プレドニゾン
群24％、プラセボ群16％で有意差を認める
(OR:1.77,95％CI:1.24～2.52,p＝0.0020)。
インスリン治療を要する高血糖の院内発症率は、プ
レドニゾン群19％で、プラセボ群11％に比し有意に高
かった(OR:1.96,95％CI:1.31～2.93,p＝0.0010)。
他のコルチコステロイド投与に特徴的な有害事象は
稀であり,差を認めなかった。

17. 【RESULTS】
(data not shown)
敗血症で治療効果がより大きい傾向にある。
CRPは3、5、7日目でプラセボ群よりプレドニゾン群
で有意に低かった。
PCTは差はなかった。

18. 【DISCUSSION】
●Resultsのまとめ
7日間プレドニン補助療法は臨床的安定までの期間
を1.4日間、入院期間を1日間、静脈内抗菌薬療法を1
日間減らした。
30日以内の肺炎関連合併症はプラセボ群よりプレド
ニゾン群で低かった。
インスリン治療を要する高血糖の院内発症率はプラ
セボ群よりプレドニゾン群で高かった。
一方、他のコルチコステロイド投与に特徴的な有害事
象は稀であり、両群で同様だった。

19. DISCUSSION
●ステロイドが有効だった理由
炎症性サイトカインは侵入した病原体の除外に有効
であるが、持続すると有害である。
市中肺炎による非生存者は経時的に炎症性サイトカ
インの増加を示す。
コルチコステロイド投与は免疫反応を調整し、臨床的
安定と入院期間を短縮する。

20. DISCUSSION
●ステロイドと重症度の関係
最近のレビューでは、コルチコステロイドはICU入室
した重度の市中肺炎患者で有益であるが、ICU外のよ
り軽度の市中肺炎では有益性を示さない。
本試験では、結果はICU入室と無関係に同様だった。

21. DISCUSSION
●ステロイドと肺炎の再発の関係
Snijdersとcolleaguesの研究によると、プラセボ群より
プレドニゾロン群でより再発が多く、コルチコステロイド
で初めは抑制されていた炎症が再燃する事が関係して
いる。
より大規模な本試験ではプレドニゾン群、プラセボ群
で再発率は同様だった。両群の再発率は約5%だった。
Snijdersとcolleaguesの研究で再発の絶対数が少ない
事を考慮すると、コルチコステロイド投与でわずかに再
発が多いという知見は恐らく偶然である。

22. DISCUSSION
●ステロイドによる高血糖
インスリン治療を要する高血糖はプラセボ群よりプレ
ドニゾン群で多かった。しかし、増加した高血糖は臨床
的アウトカムに影響せず、入院期間を延長しなかった。
30日目に新しくインスリン療法を要する患者の数は少
なかった。

23. DISCUSSION
●本試験の長所
最も大規模である。それゆえ,臨床的安定までの期間,
入院期間の差を示すための充分な検出力がある。
市中肺炎の全てのclassの患者を含み、入院患者に毎
日ルーチンの検査をした。しかしICU入室患者,敗血症
患者などではルーチンの検査を行わなかった。
以前の研究で使用されたデキサメタゾン静注と比較し,
本試験ではより簡単に投与できるプレドニゾン経口薬
を使った。

24. CONCLUSION
プレドニゾン7日間投与は合併症を増加させずに臨床
的安定を早期にもたらす。