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ATLL: Perfiles genéticos y terapias dirigidas
- 1. ATLL: DEL GENOMA A LAS TERAPIAS DIRIGIDAS Sally Rose Paredes Noguni, MD, MsC (c) Médico Asistente Oncología Médica HNERM Unidad de Linfomas y Neoplasias Torácicas HNERM Centro de Investigación de Medicina de Precisión – FMH- USMP
- 2. COI • No tengo conflicto de intereses para esta presentación.
- 3. INTRODUCCION • La infección por HTLV-1 está vista en más de 20 millones de personas a nivel mundial. • Transmisión via LM, transfusion sanguínea, uso compartido de agujas y transmision sexual. • El virus es endémico en el sudoeste de Japón, área Caribe, Sudamérica, Africa Central y del Oeste y Australia Central. En Latinamérica, la más alta prevalencia se encuentra en República Dominicana, Brasil y Perú. Gessain A, Cassar O. Front Microbiol 3:388, 2012 Malpica L, Pimentel A, Reis IM, et al. Blood Adv 2:607-620, 2018 Forlani et al. nt. J. Mol. Sci.2021,22, 800
- 5. Gessain A, Cassar O. Front Microbiol 3:388, 2012 Malpica L, Pimentel A, Reis IM, et al. Blood Adv 2:607-620, 2018 Forlani et al. nt. J. Mol. Sci.2021,22, 800 Forlani et al. nt. J. Mol. Sci.2021,22, 800
- 6. Forlani et al. nt. J. Mol. Sci.2021,22, 800
- 7. PATOGENESIS DE HTLV • Preguntas aún en investigación • Mecanismos moleculares de tumorogénesis. • Mecanismos de progresión a leucemia HTLV-1. • La posibilidad de potenciar la respuesta del huésped para evitar o al menos retrasar la aparición de la enfermedad… • Estado de latencia del virus. Gessain A, Cassar O. Front Microbiol 3:388, 2012 Forlani et al. nt. J. Mol. Sci.2021,22, 800
- 8. ANORMALIDADES GENÓMICAS EN HTLV Watanabe T. Blood. 2017 Mar 2;129(9):1071-1081. Kataoka et al. Journal of clinical and experimental hematopathology Vol. 60 No.3, 66-72, 2020
- 9. ANORMALIDADES GENÓMICAS EN HTLV Watanabe T. Blood. 2017 Mar 2;129(9):1071-1081. Watanabe et al. Blood First Edition paper, 23 January 2017
- 10. Heterogeneidad genómica determina un curso diferente clínico • La mediana de edad de presentación de los casos de ATLL del Caribe es de 54 años. Para Latinamérica es de 57 años. En tanto, en Japón, está estimada la mediana de edad en 68 años. • Curiosamente, la edad en el diagnóstico de ATLL está aumentando gradualmente en Japón, y la misma tendencia se presume será observada en los casos del Caribe en el futuro. • El pronóstico de ATLL también difirió entre Casos de ATLL en el Caribe y Japón (mediana de supervivencia; 5,5 meses en el Caribe para tipos agudo y de linfoma, 8,3 meses en el tipo agudo japonés y 10,0 meses en el tipo linfoma japonés). En Latinamérica es 4.3 meses para la forma aguda y 8 meses para la forma linfomatosa) Malpica L, et al. JCO Global Oncol 7:1151-1166. Yoshida et al. Cancers 2021, 13, 1801
- 11. PERFIL MOLECULAR ATLL en el PERU Malpica L, et al. JCO Global Oncol 7:1151-1166.
- 12. Variabilidad geográfica interregiones Sakihama S, et al. Leukemia Research 61 (2017) 18–24.
- 13. Perfil molecular de ATLL peruano • 1. Objetivo El presente reporte de investigación tiene como objetivo describir el proceso de desarrollo e implementación de un nuevo panel de genes seleccionados como potenciales candidatos en el proceso patológico de Linfoma/Leucemia de Células T del Adulto (ATLL) • 2. Muestras Se recibieron 20 muestras de biopsia embebidas en parafina provenientes de linfomas ATLL. El DNA tumoral fue purificado mediante columnas de silica (QIAGEN, Valencia, CA, USA). La cantidad y calidad del ADN purificado fue evaluada por espectrofotometría.
- 14. Perfil molecular de ATLL peruano 3. Estrategia del desarrollo del panel genético Se seleccionaron 20 genes candidatos a partir de reportes previos de análisis de exomas que sugieren la participación de ciertos genes en el proceso neoplásico de linfomas ATLL. Estos genes fueron los siguientes:
- 15. Perfil molecular de ATLL peruano Proceso de Amplificación de pares de bases
- 16. ANORMALIDADES GENÓMICAS EN PACIENTES PERUANOS PORTADORES DE ATLL • TP53 (15%) • IRF4 (10%) • STAT3 (10%) • VAV1 (10%) • CARD11 (5%) • RHOA (5%) • CCR4 (5%) • CD58 (5%)
- 17. ANORMALIDADES GENÓMICAS EN PACIENTES PERUANOS PORTADORES DE ATLL • TP53 (15%) • IRF4 (10%) • STAT3 (10%) • VAV1 (10%) • CARD11 (5%) • RHOA (5%) • CCR4 (5%) • CD58 (5%)
- 18. Yoshida et al. Cancers 2021, 13, 1801
- 19. Kataoka et al.Blood. 2018;131(2):215-225 Perfil molecular de ATLL Japonés
- 20. Shah et al.Blood. 2018; 132(14):1507-1518 Perfil molecular de ATLL Norteamericano
- 21. Sakihama et al. Cancer Science. 2021;112:1300–1309.
- 22. Viruses 2015, 7, 6604–6612
- 23. Blood 2015 126:2533-2534; doi: https://doi.org/10.1182/blood-2015-10- 670489
- 24. Cook L.Journal of Clinical Oncology.2019, 3: 677-687
- 25. Cook L.Journal of Clinical Oncology.2019, 3: 677-687
- 26. As responses to intensive chemotherapy in general are not durable and long-term continuation of intensive chemotherapy is not feasible because of complications and cumulative toxicities, early allo-HSCT is recommended after response to first-line therapy. HTLV-1 seronegative donors are also preferred to avoid the risk of donor-derived ATL In patients with focal relapse (eg, solitary lymph node or skin) radiotherapy alone with or without the reduction of immune suppression or donor lymphocyte infusions can achieve durable disease control.The roles of AZT/IFN in this setting or in prophylaxis to prevent relapse are yet to be determined.
- 29. Biol Blood Marrow Transplant 23 (2017) 1826–1838
- 30. Cook L.Journal of Clinical Oncology.2019, 3: 677-687
- 31. TERAPIA TARGET EN ATLL
- 33. Malpica L. et al, Blood (2017) 130 (Suppl_1) : 37
- 34. Phillips et al., Haematologica 2019, 104 (5) TERAPIA ANTI CCR4
- 35. Daclizumab: anti CD25 (retirado del mercado en 2018)
- 36. ORR: 52%, rptas cortas
- 37. Rptas completas obtenidas con Trióxido de Arsénico como mantenimiento
- 38. CONCLUSIONES • Es necesario establecer el perfil genómico y molecular de los pacientes peruanos portadores de ATLL y de HTLV-1/2. • Los perfiles según las áreas geográficas y el número de genes utilizados permiten la ampliación en la información obtenida para estos paneles moleculares. Los presupuestos en investigación son realmente contributorios a nuestra ciencia, con miras a ser relevantes en terapéutica asimismo. • Estos análisis revelan la heterogeneidad tanto intertumoral como intratumoral de ATLL y estos hallazgos podrían usarse para mejorar el pronóstico. • ATLL aun obtiene beneficio en su tratamiento en las formas indolentes y la forma leucémica de de AZT/IFN (con las dificultades de disponibilidad en el mercado) y en el subtipo linfoma de quimioterapia convencional, aunque, está visto que aun las supervivencias globales están lejos de haber mejorado respecto a lo investigado hace 20 años.
Notas del editor
- Transfusion es la via mas efectiva, peor aun cuando se trata de sangre fresca, aunque transfusión se ascie Mas a paraparesia, en tanto que lactancia se asocia realmente mas a ATLL
- Genes enzimáticos gag, pol, env. Proteinas codificadoras p12, p13 y p30
- El virus tiene capacidad para una infección persistente. Mecanismos buenos de evasión de qt. A mayor carga viral mayor capacidad de evasión de la inmunidad. TAX EXCELENTE PROLIFERADOR CLONAL. HBZ SE ENCUENTRA PROLIFERAMENTE LO Q QUIERE DECIR QUE TIENE Q VER CON EL MANTENIMIENTO La morfología atll que conocemos se debe a hbz.
- Overexpression of cell adhesion molecules and chemokine receptors appear to facilitate organ infiltration of ATL cells.42 HBZ converts expressing cells to Treg- like cells, which means Foxp3+CCR4+ cells. Foxp3 is a master gene of Treg cells and induces the expression of many immunosuppressive molecules including GITR, CTLA4, and CD39, which are also expressed on ATL cells.35,36 This character helps infected cells and ATL cells to evade the host immune system. Thus, Treg- like cells are suitable vehicles for this virus to hide from host immunosurveillance and transfer to breast milk and semen to enable its transmission.
- Latencia para causar enfermedad neoplásica como afecciones crónicas como las ya mencionadas paraparesia espástica
- Furukawa et al. analyzed the tax gene by sequencing 61 HAM, 55 ATL, and 62 HCs samples in Kagoshima Prefecture (in the Kyushu region of mainland Japan), and found 4 specific nucleotides substitutions (positions 7897, 7959, 8208, and 8344) in 20 cases, termed taxA, and consensus sequences at these 4 nucleotide positions in all other cases, which were termed taxB
- No RNA sequencing
- TP53 MAL PRONOSTICO CCR4 DEPLECION mogamulizumab i) alterations in genes of the proximal components of TCR signaling (e.g., FYN, PLCG1, and VAV1); (ii) alterations in genes of more distal TCR signaling, which result in the activation of NF-κB signaling (e.g., PRKCB and CARD11); (iii) alterations in downstream signaling genes (e.g., IRF4 and RHOA
- IRF4 CON FORMAS AGRESIVAS STAT 3 CON FORMAS INDOLENTES TP53 MAL PRONOSTICO CCR4 DEPLECION mogamulizumab i) alterations in genes of the proximal components of TCR signaling (e.g., FYN, PLCG1, and VAV1); (ii) alterations in genes of more distal TCR signaling, which result in the activation of NF-κB signaling (e.g., PRKCB and CARD11); (iii) alterations in downstream signaling genes (e.g., IRF4 and RHOA
- TP53 MAL PRONOSTICO CCR4 DEPLECION i) alterations in genes of the proximal components of TCR signaling (e.g., FYN, PLCG1, and VAV1); (ii) alterations in genes of more distal TCR signaling, which result in the activation of NF-κB signaling (e.g., PRKCB and CARD11); (iii) alterations in downstream signaling genes (e.g., IRF4 and RHOA
- 319 genes en el panel affimetrix y 144 en el panel ilumina
- 173 a 236 genes en un panel de 30 pacientes americanos
- 89 Haloplex y 58 Ilumina
- IRF4mutations showed lower allelic burden and were consideredmore frequently subclonal than clonal, suggesting that thesemutations are more likely to be late events than founder al-terations
- IRF4mutations showed lower allelic burden and were consideredmore frequently subclonal than clonal, suggesting that thesemutations are more likely to be late events than founder al-terations
- IRF4mutations showed lower allelic burden and were consideredmore frequently subclonal than clonal, suggesting that thesemutations are more likely to be late events than founder al-terations
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- IRF4mutations showed lower allelic burden and were consideredmore frequently subclonal than clonal, suggesting that thesemutations are more likely to be late events than founder al-terations
- IRF4mutations showed lower allelic burden and were consideredmore frequently subclonal than clonal, suggesting that thesemutations are more likely to be late events than founder al-terations