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下畑享良,西澤正豊
新潟大学脳研究所神経内科
非定型脳卒中
筆頭演者は日本脳卒中学会へのCOI自己申告を完了しています
本演題の発表に関し、開示すべきCOIはありません
目 的
1. 日本人でもみられる,特殊な原因にもとづく
脳卒中を概説する.
2. 11症例を提示し,その背景疾患を考えて
いただいたのち,病態,臨床像,診断,治療
について提示する.
問題1.診断は?
50歳男性,
繰り返す頭痛,緩徐に進行する認知症,発熱なし
髄液;タンパク上昇,細胞数軽度増加
Salvarani et al. Lancet 380; 767-777, 2012
頭部MRA;多発性血管狭窄
血管造影;狭窄と拡張
全身性の血管病変なし,基礎疾患なし
診断は?
解答1.Primary CNS vasculitis
1.中枢神経系に限局して生じる血管炎.
2.種々の名称が用いられ,概念が混乱.
Isolated angiitis of the CNS
Primary angiitis of the CNS
Primary CNS vasculitis
血管炎の新しい分類
1. Large vessel vasculitis (LVV)
2. Medium vessel vasculitis (MVV)
3. Small vessel vasculitis (SVV)
4. Variable vessel vasculitis (VVV)
5. Single-organ vasculitis (SOV)
6. Vasculitis associated with systemic disease
7. Vasculitis associated with probable etiologies
Chapel Hill Consensus Conference 2012
約20年ぶりに血管炎の新分類が発表された
臨床症状
1.潜在性,緩徐進行性が多い.
2.頭痛(64%),認知機能低下(50%) ,片麻痺
(44%),失語(28%),失調(19%)など(N=101)
3.発熱や体重減少は少ない.
4.髄液細胞数増多,蛋白増加.
5.頭部MRIでは,血管狭窄と髄膜造影所見.
6.診断に時間を要する.
Salvarani et al. Lancet 380; 767-777, 2012
Primary CNS vasculitis 診断基準
1.他の原因では説明できない神経脱落症状.
2.中枢神経系の生検組織での血管炎の証明.
3.血管炎に特徴的な造影所見.
4.全身性血管炎や,脳血管造影所見や組織所見
を説明できる他の疾患が除外できること.
Calabrese et al. Medicine 67; 20-39, 1988
確実(definite):1+2+(3)+4
疑い(probable): 1+3+4
Primary CNS vasculitis 診断基準
1.他の原因では説明できない神経脱落症状.
2.中枢神経系の生検組織での血管炎の証明.
3.血管炎に特徴的な造影所見.
4.全身性血管炎や,脳血管造影所見や組織所見
を説明できる他の疾患が除外できること.
Calabrese et al. Medicine 67; 20-39, 1988
確実(definite):1+2+(3)+4
疑い(probable): 1+3+4
治療と予後
1.治療抵抗性と考えられてきたが,ステロイド・
免疫抑制剤の使用により,転帰が改善する
症例も存在することが判明.
2.重症例ではステロイドパルスとシクロフォス
ファミドを使用する.
Salvarani et al. Lancet 380; 767-777, 2012
76歳女性
既往歴:左上肢の動作時の脱力感,両下肢跛行,炎症反応
現病歴:突然発症の右MLF 症候群
右橋被蓋部 右橋傍正中部 左中脳傍正中部
上中ら.臨床神経55; 107-110, 2015
問題2.診断は?
18F-FDG PETで異常集積
大動脈壁 鎖骨下動脈 大動脈壁
もう1例
85歳男性
既往歴:
頭痛(こめかみ)
発熱,体重減少
突然発症のめまい
歩行障害,複視
CTA;両側椎骨動脈の狭窄
Zwicker et al. CMAJ 183; E301-305, 2011
診断は?
解答2.巨細胞性動脈炎
1. 高齢者(≧50歳)に発症する肉芽腫性動脈炎.
2. 側頭動脈炎と呼ばれたが,側頭動脈だけに
血管炎が認められるわけではない.
3. 病理学的に巨細胞性動脈炎と呼ばれている.
4. 3-7%に脳梗塞を合併する.
5. 椎骨脳底動脈領域の脳梗塞が多い.
Giant cell arteritis; GCA
Samson et al. JNNP 86;216-221, 2015
こめかみの所見
側頭動脈の
索状肥厚
側頭動脈の
発赤・腫脹
側頭動脈病理所見
マクロファージは変性し,
巨細胞となる.
非病変部 病変部
中膜を中心にリンパ球,
マクロファージが集簇.
弾性線維の断裂・消失
上中ら.臨床神経55; 107-110, 2015
巨細胞性動脈炎のRed flag
1. 頭痛,側頭動脈の硬結,圧痛
2. 全身症状(発熱,全身倦怠感,体重減少)
3. 椎骨動脈の両側性の狭窄・閉塞
早期からステロイドによる治療を開始する.
視力低下や中枢神経症状 → パルス療法
治療
問題3.診断は?
Tanaka et al.
Eur J Neurol 12; 486-9, 2005水平断 矢状断
24歳男性
21歳;僧帽弁逸脱症(兄も同症)
右上肢巧緻障害,構音障害(初回脳梗塞)
T2WI
2回目,3回目脳梗塞
入院後23日目
2回目,3回目脳梗塞
入院後23日目 入院後59日目
皮膚所見
問診で学童期の発熱を伴う四肢の疼痛が判明.
診断は?
解答3.Fabry disease(古典型)
1. X染色体劣性遺伝
2. α-galactosidase (GLA)遺伝子変異
3. α-galactosidase活性低下
→ 生体内基質のスフィンゴ糖脂質蓄積
(心,腎,血管内皮,皮膚など)
臨床病型
古典型 腎型亜型 心型亜型
α-Gal活性 <1% <5% <10%
発症年齢 4-8歳 >25歳 >40歳
被角血管腫 ++ ± -
疼痛 ++ ± -
脳血管症状 TIA,脳卒中 ? -
心症状
心筋梗塞
弁膜症
左室肥大
心筋梗塞
左室肥大
腎症状 腎不全 腎不全 蛋白尿
診断
1. 特徴的な臨床症状
小児期からの四肢の激痛,低汗,
被角血管腫,心不全,蛋白尿,脳梗塞
2. α-ガラクトシダーゼ活性低下の証明
(血漿,白血球,線維芽細胞)
3. 尿中グロボトリオシルセラミド蓄積
4. 遺伝子診断
治療と予後
1.脳梗塞予防
アスピリンなどの抗血小板薬
2.酵素補充療法
アガルシダーゼα,β(2週間に1回点滴静注)
血管内皮へのグロボトリオシルセラミド沈着は
軽減(脳梗塞の発症頻度が減少するか不明).
リプレガル®
問題4.診断は?
竹田ら.臨床神経 52; 161-5, 2012
DWI
25歳男性
父;脳塞栓症
小児期から繰り返す鼻出血
鉄欠乏性貧血
突然の視野欠損
皮膚,舌所見
コントラスト経食道心エコー
左房内における微小気泡コントラスト
竹田ら.臨床神経 52; 161-5, 2012
胸部画像所見
肺動静脈瘻
診断は?
解答5.遺伝性出血性毛細血管拡張症(HHT)
1. Rendu-Osler-Weber 病とも呼ばれる.
2. 常染色体優性遺伝(浸透率97%).
3. 頻度(秋田県)1/5000-8000人.
4. HHT1: TGF-β関連蛋白であるendglin遺伝子
HHT2: activin receptor-like kinase type1(ALK-1)遺伝子
Hun Mutat 19; 140-148, 2002
臨床症状
1. 繰り返す鼻出血
2. 皮膚や粘膜の毛細血管拡張
3. 実質臓器の動静脈瘻
肺動静脈瘻 → 右左シャント (右心系の血栓・菌塊)
→ 奇異性脳塞栓症,脳膿瘍
Shovlin et al. Am J Med Genet 91; 66-67, 2000
死因と治療
1.死因
肝硬変,大量鼻出血,血胸,心筋梗塞,心不全
2.治療
肺動静脈瘻 → 血管内治療(塞栓術)
鼻出血 → 耳鼻科手術
消化管出血 → 内視鏡処置
肝不全 → 肝移植
問題5.診断は?
学童期
片頭痛
Journal of Radiology Case Reports, Vol 7, No 3 (2013)
24歳時
側頭極白質の
高信号
診断は?
解答5.CADASIL
1. 常染色体優性遺伝性小血管病
(血管性認知症)
2. Cerebral Autosomal Dominant
Arteriopathy with Subcortical Infarct and
Leukoencephalopathy
3. NOTCH3遺伝子変異
(周皮細胞にある受容体をコード)
臨床症状
白質病変(T2)
前兆を伴う片頭痛
脳梗塞(60-85%)
気分障害
アパシー
運動障害
認知症遂行機能障害
本邦例では,片頭痛を除き,60歳以上の発症が多い
Lancet Neurol 8; 643-53, 2009
診断
1. 家族歴,病歴の聴取
2. 確定診断
1. 皮膚生検・・・ NOTCH3細胞外ドメインの蓄積(免疫染色)
GOMの証明(電顕)
2. 遺伝子診断 NOTCH3遺伝子
Granular osmophilic material
NOTCH3細胞外ドメインの蓄積
血管平滑筋細胞,および周皮細胞の
基底膜周辺に高電子密度の凝集物
として沈着する
治 療
1. 根本療法はなく,危険因子の管理中心.
2. 抗血小板薬では再発防止が難しい.
3. 塩酸ロメリジンが有効という報告がある.
(カルシウム拮抗薬)
補足1.CARASIL
1. 常染色体劣性遺伝性小血管病
2. HTRA1遺伝子変異
3. 脳小血管病,腰痛・脊椎変性,早発性禿頭
Hara et al. N Engl J Med 2009; 360:1729-1739画像はCADASILと相違なし
Donahue et al. Neurology 2009;73:1931
補足2.側頭極白質高信号を呈する疾患
Myotonic dystrophyCADASIL
水野.臨床神経 2012;52:303-313
問題6.診断は?
50歳女性
既往歴: 腎梗塞
精査: 凝固能異常,血管炎,膠原病は認めない
Dohle et al. J Neurol Sci 318; 168-170, 2012
右遠位内頚動脈解離
矢印;壁内血栓
(高信号,急性期病変)
左中央内頚動脈解離
矢印;壁内血栓
脂肪抑制 T1WI(頸部)
転帰;肝破裂で死亡
常染色体優性遺伝
胸腹部大動脈
解離(41y.o.)
発端者
上行大動脈
破裂(61 y.o.)
上行大
動脈瘤
胸腹部大動脈
解離(73 y.o.)
CTA 椎骨動脈の動脈瘤 両側腸骨動脈の動脈瘤
堀.臨床画像22; 930-934,2006
もう1例
診断は?
解答6.Ehlers-Danlos症候群
1. 結合織代謝異常
2. 6型に分類される
①古典型,②関節過可動型,③血管型
④後側弯型,⑤関節弛緩型,⑥皮膚脆弱型
血管型(Type IV)
1. 最重症で,若年で死亡しうる
2. 常染色体優性遺伝(半数はde novo変異)
3. COL3A1遺伝子(III型コラーゲン合成異常)
4. 全身の動脈の脆弱性
脳血管障害(動脈瘤,解離,破裂など)
内部臓器の破裂
5. 治療;早期診断による血管内治療
特徴的顔貌(顔面の脂肪織減少による)
薄い口唇,薄い鼻,大きな目,小さな顎,耳たぶなし
眠っている時,目が完全に閉じない
http://www.ehlersdanlosnetwork.org/vascular.html
問題7.診断は?
62歳女性
全般てんかん後の
意識障害
髄液;細胞数軽度
上昇,タンパク増加
辻ら.臨床神経48; 328-332, 2008
問題7.診断は?
62歳女性
全般てんかん後の
意識障害
髄液;細胞数軽度
上昇,タンパク増加
辻ら.臨床神経48; 328-332, 2008
問題7.診断は?
62歳女性
全般てんかん後の
意識障害
髄液;細胞数軽度
上昇,タンパク増加
一時改善したが,
再度,意識障害が
出現
辻ら.臨床神経48; 328-332, 2008
もう1例
Iijima et al. Eur J Neurol 14; e4-e5,2007
64歳男性
微熱,貧血の3ヶ月後
構音障害,右片麻痺
64歳男性
微熱,貧血の3ヶ月後
構音障害,右片麻痺
2ヶ月後,意識障害.
治療で改善.
Iijima et al. Eur J Neurol 14; e4-e5,2007
もう1例
64歳男性
微熱,貧血の3ヶ月後
構音障害,右片麻痺
2ヶ月後,意識障害.
治療で改善.
7ヶ月後,意識障害再度
出現.
Iijima et al. Eur J Neurol 14; e4-e5,2007
もう1例
診断は?
解答7.血管内リンパ腫(IVL)
1. 60~70歳代に好発.
2. 腫瘤を形成せず,全身の小血管や,毛細
血管内に腫瘍細胞が存在.
3. 腫瘍細胞や二次性の血栓による脳虚血,
脳梗塞所見を呈しうる.
4. 診断は生検組織で,血管内に腫瘍細胞が
存在することを確認する.
IVLの神経・筋症状
1. 脳血管障害(多発性,再発性脳梗塞)
2. 亜急性脳症
3. 脊髄・神経根障害(とくに腰・仙髄障害)
4. 脳神経障害
5. 末梢神経障害
6. 筋障害
→神経症状のみから診断確定に至るのは困難
画像所見
1.梗塞様病変
2.非特異的白質病変
3.髄膜の造影
4.腫瘤状病変
5.橋のT2WI高信号病変
Yamamoto et al. AJNR 33; 292-296, 2012
画像所見
1.梗塞様病変
2.非特異的白質病変
3.髄膜の造影
4.主流状病変
5.橋のT2WI高信号病変
急性期には
DWIで高信号
新旧病変が混在
皮質,白質に
かかわらない
菅.Brain Nerve 66; 917-926, 2014
画像所見
1.梗塞様病変
2.非特異的白質病変
3.髄膜の造影
4.主流状病変
5.橋のT2WI高信号病変
菅.Brain Nerve 66; 917-926, 2014
診断
1. 血液検査
LDH, CRP, 赤沈,貧血,血小板減少,凝固異常,sIL-2R
2. 髄液検査
軽度の細胞増多,タンパク上昇,細胞診陽性率低い
3. FDG-PET
4. 生検(ランダム皮膚生検,骨髄穿刺)
外見上は皮疹のない皮膚からランダムに生検.
皮膚血管からリンパ腫細胞が見つかる.
治療と予後
1.原疾患に対する治療
全身化学療法(CHOP療法)
抗CD20モノクローナル抗体(リツキシマブ)
2.脳梗塞予防
抗血栓薬,抗凝固薬の有効性は不明
問題8.診断は?
24歳女性
左顔面神経麻痺の14日後,頭痛
17日後,左片麻痺,構音障害,嚥下障害
Oritz et al. Neurology 70;1049-1050, 2008
血管造影:多発性分節性血管狭窄
左側
診断は?
解答8.水痘・帯状疱疹ウイルス感染に伴う血管炎
1. 三叉神経第1枝の帯状疱疹の数週~数カ月
後に遅発性に脳梗塞,脳出血(微小動脈瘤
破裂)が起こることがある.
2. 血管へのウイルスの直接浸潤,または免疫
学的機序と考えられている.
診断と治療
診断
1. 髄液:VZV抗体.VZV-DNAの検出
2. 脳血管造影:血管狭窄,微小動脈瘤
治療
1. アシクロビル
2. アシクロビル+副腎皮質ステロイド
59歳女性
心不全,不整脈
繰り返す脳梗塞,下肢動脈閉塞
経食道心エコー
両心室血栓:
三尖弁の腱索に沿って有茎性腫瘤
(直径20 mm)
北薗ら.日心外会誌36; 261-264, 2007
問題9.診断は?
Kanemitsu et al. Interact Cardiovasc Thorac Surg 7:333-335, 2008
31歳女性
心不全,洞性頻脈
心エコー
左心室の拡張
左心室内血栓
(17×28 mm)
もう1例
両側肺門リンパ節腫脹虚血性病変
Kanemitsu et al. Interact Cardiovasc Thorac Surg 7:333-335, 2008
頭部・胸部画像
診断は?
解答9.心サルコイドーシス
1. 重篤な不整脈や心不全を来す(死因の50%).
2. 心室内血栓ができ,脳塞栓を来す.
3. ステロイドによる原疾患の治療と抗凝固療法
(ワルファリン)を要する.
心筋の肉芽腫が自然経過や
治療後,消失し,その後,心室
壁の菲薄化,心室瘤の形成が
起こる.
問題10.診断は?
73歳男性
頭痛,意識障害,
左片麻痺
脳梗塞を疑い
ヘパリン開始.
髄液細胞数増多
無菌性髄膜脳炎
の疑い
Saito et al. Inter Med 48; 71-74. 2009
つづき
23日後,
対側に
脳梗塞発症
Saito et al. Inter Med 48; 71-74. 2009
その後の経過
血小板
D-dimer
Saito et al. Inter Med 48; 71-74. 2009
診断は?
解答10.ヘパリン起因性血小板減少症
1. 出血に次いでみられるヘパリンの副作用.
2. 投与後,5-14日に血小板減少にて発症.
3. 適切な治療が行われない場合,1/3~1/2
の症例に血栓塞栓症を伴う.
4. 静脈系>動脈系
5. 血栓塞栓症合併例の死亡率は5~20%.
Heparin-induced thrombocytopenia; HIT
HITのメカニズム
HITの治療
1. ヘパリン中止.
2. 予防的血小板輸血は行わない.
3. 抗凝固療法開始(アルガトロバン).
4. ワルファリン投与は血小板数が15万/mlまで
回復するまでは禁忌.
下肢末梢に重篤な静脈虚血を来たし切断に至った症例
報告が散見されるため.
問題11.診断は?
32歳女性
分娩直後から激しい頭痛.
分娩7日目の頭部CT
左前頭葉皮質下のくも膜下
出血
山本ら.Headache Clin Sci 4, 32-34, 2013
診断は?
解答11.RCVS
1. 突然発症する激しい頭痛(雷鳴頭痛)で発症
し,多発性可逆性分節性血管攣縮を伴う.
2. 頭痛を繰り返した後,2週間程度で消失する.
頭痛消失と血管攣縮のピークはほぼ一致.
3. 髄液所見は一般に正常.
4. 皮質のクモ膜下出血,脳出血,TIA・脳梗塞,
PLESを合併する.
Reversible cerebral vasoconstriction syndrome
両側性多発性分節性血管攣縮
分娩7日目のMRA 3ヶ月後のMRA
山本ら.Headache Clin Sci 4, 32-34, 2013
RCVS
1. 特発性と二次性(産褥期,片頭痛,薬物,
手術など)がある.
2. 症状は頭痛のほか,嘔気・嘔吐,痙攣発作,
局所神経脱落症状を呈する.頭痛が軽度,
ほとんどないこともある.
3. 治療は確立されたものはないが,カルシウム
拮抗薬が使用される.
Reversible cerebral vasoconstriction syndrome
総 括
1. Primary CNS angiitis
2. 巨細胞性動脈炎
3. Fabry 病
4. 遺伝性出血性毛細血管拡張症(HHT)
5. CADASIL・CARSIL
6. Ehlers-Danlos症候群(血管型)
7. 血管内リンパ腫(IVL)
8. 水痘・帯状疱疹ウイルス感染
9. 心サルコイドーシス
10. ヘパリン起因性血小板減少症(HIT)
11. RCVS
血管炎 2
遺伝性疾患 4
リンパ腫 1
感染・炎症 2
薬剤 1
その他 1
症例報告を多く読むことと,経験したら論文報告することが大切!

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