30. • Response Rate (RR:腫瘍縮小率)
• Clinical Benefit Rate (CBR:臨床的利益率)
• Progression-Free Survival (PFS:無増悪生存期間)
• Disease-Free Survival (DFS:無病生存率)
• Time to Tumor Progression (TTP:腫瘍増悪までの期間)
• Invasive Disease-Free Survival (IDFS:無浸潤がん期間)
• Pathological Complete Response Rate (pCR:病理学的寛解率)
• Immune-related Overall Response (irOR:免疫関連腫瘍縮小率)
• Time to Second Subsequent therapy (TSST:二次治療開始までの
期間)
• Time Until Definitive Deterioration of Quality of Life (TUDD:QOL
悪化までの期間)
がんの臨床試験でよく使われる代用エンドポイント
2019/11/22 Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
JAMA Intern Med. 2019 May 28
31. 2019/11/22 Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
Bevacizumabの評価について
オンコロジストは、PFSを過大評価していないか?
臨床的意義のあるOS またはQOLデータを有効と判断すべき!
J Clin Oncol. 2011;29:254
32. Phase III Trials for Bevacizumab
Tumor Study Endpoint Design PFS Δ P OS Δ P Reported
as
Prostate CALGB 90401 OS Doce/PDN ±Bev 2.4 0.0001 1.1 0.18 Negative
Pancreas CALGB 80303 OS GEM ±Bev 0.9 0.07 -0.1 0.95 Negative
Van Custsem OS GEM/Erlot±Bev 1 0.0002 1.1 0.21 Negative
Colorectal Hurwitx OS IFL±Bev 4.4 <0.001 4.7 <0.001 Positive
Saltz PFS FOLFOX4 or XELOX±Bev 1.4 0.0023 1.4 0.077 Positive
Lung ECOG E4599 OS TC±Bev 1.7 <0.001 2 0.003 Positive
AVAIL OS→PFS GC±Bev 7.5
GC±Bev 15
0.5
0.4
0.0003
0.046
0.5
0.3
0.42
0.76
Positive
Kidney CALGB 90206 OS IFNα±Bev 3.3 <0.001 0.9 0.097 Negative
Breast ECOG E2100 PFS PTX±Bev 5.9 0.001 1.5 0.16 Positive
AVADO PFS Doc±Bev 7.5
Doc±Bev 15
0.8
1.9
0.116
0.006
-1.1
-1.7
0.72
0.85
Positive
RIBBON-1 PFS Cap±Bev 2.9 0.0002 7.8 0.27 Positive
Gastric AVAGAST OS Cap(or 5FU)/CDDP±Bev 1.4 0.0037 2 0.1 Negative
Ovarian GOG218 PFS TC±Bev 15 3.8 0.0001 0.4 0.92 Positive
J Clin Oncol. 2011;29:254
33. 臨床試験を成功させるための因子
Clin Cancer Res. 2015;21:4552
Negative
RCT (n=60)
Positive
RCT (n=52)
P value
Primary Endpoint <0.001
OS
PFS/TTP
OS/PFS
65
32
3
23
71
6
Enriched population <0.001
Yes
No
13
87
44
56
2010~2014に行われた分子標的薬のPhase trials の結果
Positive dataにしたいなら、PFSをエンドポイントにすべし!?
34. • 代替エンドポイント(PFSなど)で、仮承認(Accelerated Approval)された薬剤のその
後の検証試験の結果(1992-2017, FDA)
米国FDAで仮承認後の抗がん剤の検証試験の結果
2019/11/22 Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
JAMA Intern Med. 2019 May 28
Total 93
承認(利益あり)
OS (全生存期間)延長 19 (20%)
仮承認と同様の代替指標 19 (20%)
仮承認と異なる代替指標 20 (21%)
承認取り消し利益なし 8 (9%)
OS benefit
が得られた
薬剤は少ない
Gemtuzumab
Gefitinib
Tositumomab
Fludarabine
Bevacizumab
40. A Phase III, Open-label, Randomized,
Multicenter Study Of Eribulin Mesylate Versus Capecitabine In Patients With Locally
Advanced Or Metastatic Breast Cancer Previously Treated With Anthracyclines And
Taxanes
Peter A. Kaufman,1 Ahmad Awada,2 Christopher Twelves,3 Louise Yelle,4 Edith A. Perez,5
Jantien Wanders,6
Martin S. Olivo,7 Yi He,7 Corina E. Dutcus,7 Javier Cortes8
1Norris Cotton Cancer Center, Dartmouth-Hitchcock Medical Center, Lebanon, NH, USA; 2Medical Oncology Clinic, Jules Bordet
Institute, Brussels, Belgium; 3Leeds Institute of Molecular Medicine and St James’s Institute of Oncology, Leeds, UK; 4Department
of Medicine, University of Montreal, Montreal, Canada; 5Mayo Medical Clinic, Jacksonville, FL, USA; 6Eisai Ltd., Hatfield, UK; 7Eisai
Inc., Woodcliff Lake, NJ, USA; 8Vall D’Hebron University Hospital, Barcelona, Spain
アンスラサイクリンとタキサンの前治療歴を有する
局所進行・転移乳癌患者に対する
エリブリンメシル酸塩とカペシタビンを比較した
第III相オープンラベルランダム化多施設共同試験
San Antonio Breast Cancer Symposium 2012; San Antonio, TX
47. 統計学的エラー (α、β)とは??
• 偶然性のエラーのこと
• 臨床試験では、どの程度の偶然性のエラーを許容するか?によって、
目標症例数が決められる
• αエラー : あわてもののエラー
• 本当は、有意差がないのに、有意差あり、と言ってしまうエラー、
罪が重い(例:検定の多重性)
• 通常は、0.05
• βエラー : ぼんやりもののエラー
• 本当は、有意差があるのに、有意差なしと言ってしまうエラー、罪
は軽い(例:症例数不足による有意差なし)
• 通常は、0.2
Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
48. JGOG 3016, NOVEL, Japanese Gynecologic Oncology Group
• Ovarian Epithelial,
Primary Peritoneal, or
Fallopian Tube cancer
• FIGO Stage II-IV
• Stratfied: residual
disease, stage, and
histology
Paclitaxel 180mg/m2, day 1
Carboplatin AUC 6.0, day 1
every 21 days for 6-9 cycles
Paclitaxel 80mg/m2, days 1,8,15
Carboplatin AUC 6.0, day 1
every 21 days for 6-9 cycles
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
• Primary endpoint: PFS
• Secondary endpoint: OS
• Accrual: 637 pts (2003 Apr.– 2005 Dec.)
JGOG 3016 (NOVEL study)
Katsumata N. et al. Lancet 2009; 374: 1331–38
Dose-dense weekly TC (dd-TC)
Conventional TC (c-TC)
49. JGOG3016: Progression-Free Survival
Treatment n Event Median PFS P value HR 95%CI
dd-TC 312 160 28.0 mos.
0.0015 0.714 0.581-0.879
c-TC 319 200 17.2 mos.
Lancet 2009; 374: 1331–38
JGOG 3016, NOVEL, Japanese Gynecologic Oncology Group
dd-TC
c-TC
median follow-up period: 29 months
51. 検定の多重性 multiple comparisons
何回も比較を行うとどこかで差が出る可能性は高くなること
多くの検定、多くのエンドポイント、多くのサブグループ解析
比較の回数
1
2
3
4
5
10
20
誤って「有意差」が出る(αエラー)確率(%)
5.0
9.7
14.3
18.5
22.6
40.0
64.1
Simon R. Design and Analysis of Clinical Trials
In DeVita et al eds. Cancer Principles and Practice of Oncology 8th edition, 2008:586