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正しい医学文献の読み方、解
釈の仕方
日本医科大学武蔵小杉病院
腫瘍内科
勝俣範之
2019/11/22 Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
nkatsuma@nms.ac.jp
本日のお話
• 最新のエビデンスについていくには?
• 医学論文の批判的吟味のしかた
• JAMAのチェックリストを使えるようにする
• サブグループ解析を正しく解釈する
• 臨床試験における αエラー、βエラーを理解する
• 臨床的有用性と統計学的有意差
Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
最新のエビデンスについていくには?
Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
トップジャーナル(インパクトファクター順)
雑誌名 インパクトファクター
NEW ENGL J MED 70.670
LANCET 59.102
JAMA 51.273
NATURE 43.070
CELL 36.216
SCIENCE 41.037
LANCET ONCOL 35.386
J CLIN ONCOL 28.245
CANCER CELL 23.196
JAMA ONCOL 22.416
MOLECUL CANCER 10.679
ANN ONCOL 14.196
臨床系医学雑誌
基礎系医学雑誌
Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
2018 JCR
医学一般
がん一般
• エビデンスレベルの高い情報源
• Impact factorの高い(引用数の高い)医学
雑誌
• ASCO(米国臨床腫瘍学会)
• 診療ガイドラインの活用
• 自分で批判的吟味ができるようにする
• 偶然性・バイアスを評価する
• エビデンスレベルをつける
最新のエビデンスについていくには?
Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
「真実・バイアス・偶然」
世の中の事象、とりわけ自然科学の観察結果やそ
れを報告した科学論文に書かれていることは、すべ
て真実、バイアス、偶然のいずれかで説明できる。
「EBM実践ワークブック-よりよい治療をめざして- 」名郷直樹著 南江堂 1999
Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
データの信頼性を決めるもの
•偶然性
• 統計的エラー
• αエラー、βエラー
•バイアスの存在
• バイアスとは? 真実をゆがめてみせるもの、みせか
け
批判的吟味の目的は偶然、バイアスを見破り、
どれくらい真実に近いのか見定めること
Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
ある日の新聞記事広告から
• 末期がん患者が水溶性ア
ガリクスを飲んだらがんが
治った!
これは真実?、偶然?、それともバイアス?
Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
偶然性、バイアスの可能性は?
• たまたま効いたのではないか? (偶然性)
• 本当に末期がんだったの? (サンプリングバイアス)
• 効いた人だけを発表したのでは? (発表バイアス)
• 本当に効いたという証拠があるの? (測定バイアス)
• 他の治療と併用していたのでは? (交絡バイアス)
などなど
Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
バイアスの可能性
• 世の中はバイアス(偽物)の固まりである!!
• 三大バイアス
• 選択バイアス(selection bias)
• 測定バイアス(measurement bias)
• 交絡バイアス(confounding bias)
• その他のバイアス
• Sampling bias, lead time bias, length bias, incidence bias,
referral bias, detection bias, information bias, observer bias,
recall bias, reporting bias, response bias, review bias,
publication bias
Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
色々なバイアス
• 発表バイアス、出版バイアス
• よい結果のみ発表したい、よい結果のみ出版したいというバイアス
• 解析バイアス
• 有意差が出るまで何回も検定しようとするバイアス
• 主治医の欲目バイアス
• 自分の治療法がうまくいってほしいと願うあまりつい効果ありと判定してしまうバイアス
• 経験バイアス(思い出しバイアス)
• 良かった経験、良くなかった経験のみ覚えているバイアス
• 癒着バイアス
• ある製薬会社のMRからの情報を信じてしまうバイアス
• データ捏造
• STAP細胞事件、ディオバン事件
Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
• スポンサーが明確になっている臨床試験で、製薬企業スポ
ンサーの臨床試験は、それ以外の臨床試験に比べて4倍
(95%CI 2.98-5.51)positive dataになりやすかった
BMJ 2003;326:1167
→Major journalでは、funding sourceとその役割について記
載が必須となった。
→COI (conflict of interest, 利益相反)を提出することが必須
になった
製薬企業スポンサーの臨床試験(治験)は、良い
結果が出やすい
2019/11/22 Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
1. 承認された薬剤
2. 多数の競合品の存在
3. 医師への、不釣合いな多額な見返り:奨学寄付金
4. 製薬企業の営業部門からのスポンサーシップ
5. 試験デザインがPoor (RCTでない、盲検でない、プラセボがない)
6. データ管理がずさん
Seeding Trial(販売促進試験)の見抜き方
FDA; N. Engl. J. Med. 1994:331 (20): 1350–53.
• 3ヶ月の降圧剤
内服で効果な
かった患者
• 高血圧・狭心症
患者
Lancet 2007; 369: 1431–39
Valsartan (ディオバン)
40-160mg/日 (n=75)
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
Non-ARB
Primary Endpoint:複合エンドポイント
• 脳血管障害、TIAによる入院
• 心筋梗塞
• 心不全による入院
• 狭心症による入院
• 解離性大動脈瘤
• 血清クレアチニン値の上昇
• 透析導入
真のエンドポイントを使っていない
治療法がブラインドされていない
• n=3081
Jikei Heart Study のデザイン
1. 承認された薬剤:YES
2. 多数の競合品の存在:YES(ARB)
3. 多額な奨学寄付金:YES
4. 製薬企業の営業部門からのスポンサーシップ:YES
5. 試験デザインがPoor :YES(PROBE法)
6. データ管理がずさん:YES(GCPでない、データセンターがない、製
薬企業社員による解析)
Jikei Herart Studyは販促試験か?
FDA; N. Engl. J. Med. 1994:331 (20): 1350–53.
エビデンスレベル(情報のランク付け)
1例報告(体験談)、臨床経験、
基礎研究(動物実験を含む)
(米国臨床腫瘍学会ガイドラインより)
高い
低い
信頼性
ランダム化比較試験の統合解析
患者数の多いランダム化比較試験
患者数の少ないランダム化比較試験
よくデザインされた観察研究
比較のない臨床研究・臨床試験・観察研究
2例以上の事例報告
レベル1
レベル2
レベル3
レベル4
レベル5
数百人規模の患者数のランダム比較試験の結果
○○病院の化学療法AC療法の68名の経験
○○クリニックの免疫細胞療法2000例の経験
マウス実験で著明な効果を示した新規分子標的薬
○○が効いたという患者の体験談
有名がんセンター部長先生の意見
勝俣の講演
レベル1
レベル4
レベル5
これらのエビデンスのレベルは?
レベル5
レベル5
レベル4
レベル5
医学論文の批判的吟味のしかた
• JAMAのチェックリストを使えるようにする
• サブグループ解析を正しく解釈する
• 臨床試験における αエラー、βエラーを理解する
• 臨床的有用性と統計学的有意差
Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
治療(介入)研究の文献を読む際のチェックリスト
I デザインは妥当か?
1. 試験デザインは何か?エビデンスレベルは?
2. 患者背景は妥当か?適格規準は妥当か?ばらつきはないか?
3. intention to treat解析か?除外例をどう扱っているか?
4. サンプルサイズは妥当か?サンプルサイズの計算方法が述べられているか?
5. 新治療の方法、対照群の治療方法は妥当か?
II 結果はどの程度か?バイアスはないか?
1. プライマリーエンドポイントは真のエンドポイントか?結果の解釈は妥当か?α、βエラーはないか?
2. サブグループ解析の解釈は妥当か?
3. 統計学的有用性だけでなく、臨床的有用性はどうか?
4. 副作用を過小評価していないか?
5. COI(スポンサーの関与)はどの程度か?
III 結果は一般化できるか?
1. 試験結果は、現在の標準治療を変えたか?
2. 結果を自分の患者の診療に適用できるか?できるとしたらどのような患者か?
Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
JAMA 270:2598-601, 1993
医学文献ユーザーズガイド第三版中外医学社 一部改変2018
intention-to-treat (ITT)解析の重要性
術後がん患者200人
ランダム化割付
無治療
100人
化学療法
100人
100人 80人 or
100人?
途中中止
20人
途中脱落
0人
最終解析
無治療(100人)
化学療法完遂
症例(80人)
Per-protocol 解析
P<0.001
無治療(100人)
化学療法
(100人)
Intent-to-treat 解析
P=0.56
• 試験治療は、Less toxicか?
• 非劣性マージンは適切に設定されたか?
• プロトコール準拠(per-protocol)解析が行われた
か?
非劣性試験は正しく解釈されているか?
医学文献ユーザーズガイド第三版中外医学社 2018
Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
22
非劣性試験のデザイン
試験治療が
優れる
標準治療が
優れる
群間差なし
優越性が示された:
非劣性が示された:
有意差なし:
エンドポイントが
割合の群間差なら 0
ハザード比なら 1
ハザード比(HR) 10 2
Δ
劣性が示された:
非劣性マージン
Lancet 2018; 391: 1163–73
肝臓がんLenvatinib vs Sorafenibの非劣性試験
非劣性が証明されたと言ってよい?
Hazard Ratio 0.92 (95%CI: 0.79-1.06)
非劣性マージン<1.08を下回り、
Lenvatinibは非劣性!
Lenvatinib Sorafenib
Tx related AE
grade>3
57% 49%
Serious Tx related
AE grade>3
18% 10%
HFS >3 3% 11%
Hypertension>3 23% 14%
Anorexia >3 5% 1%
Lenvatinibのほうが、重篤有害事象は多い!
JCO 22:1589-1597, 2004.
非劣性マージン:
Pem v DTX:ハザード比の95%CI上限 < 1.11
Non-inferiority P = 0.226
Pem v BSC:ハザード比の95%CI上限 < 1.21
Percent retention method P = 0.047
肺がんのDocetaxel vs Pemetrexedの非劣性試験
Hazard Ratio 0.99 (95%CI: 0.80-1.20)
非劣性が証明された!
Oncologist 2005;10: 363
FDA Guidance for industry, 2010
FDAの見解:非劣性は証明されていない!
試験治療が
優れる
標準治療が
優れる
Pem vs BSC:
今回の試験のΔ:
FDAが提案するΔ:
ハザード比(HR) 10
0.560.35 0.88 1.78 2.861.14
Δ=1.21
Δ
実際には、Pemの副作用が少ないことが
評価され、承認された
HR最小値の50%:
95%-95% method
アウトカム (エンドポイント) の重要性
高血圧患者で
降圧薬を処方したら
処方しなかった場合と比べて
血圧が下がった
肺がん患者で
新しい分子標的薬治療は
従来治療と比べて
腫瘍縮小率が増加した
これが本当に見
たいアウトカムで
しょうか?
Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
真のエンドポイントと代用エンドポイント
疾患 代用エンドポイント 真のエンドポイント
高血圧 血圧低下 心・脳血管疾患発生、死亡
肺癌 腫瘍のサイズ縮小 生存期間、QOL
真のエンドポイント (6Ds) :Death(生死), Disease(罹病),
Discomfort(自覚症状), Disability(身体機能の障害),
Dissatisfaction(不満足), Destitution(費用)
代用エンドポイント: 臨床試験などで、治療の効果を短期的に見
ておきたい場合などに、真のエンドポイントの代用的評価指標とし
て使われる。あくまで代用であり、真のエンドポイントに必ずしも結
びつかないことに注意!
Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
福井次矢, 編. 臨床研究マスターブック:医学書院, 2008
真のエンドポイントと代用エンドポイント
代用(サロゲート)エンド
ポイント
真のエンドポイント
がん ORR, PFS, DFS 総死亡(OS)
動脈硬化性疾患 血圧、脂質、血糖、微量
アルブミン尿
心筋梗塞、脳卒中発症、
心血管死亡、ハイリスクで
は総死亡
腎疾患 蛋白尿 透析導入、移植、死亡
心不全 BNP、心不全による入院 死亡
PFS, OSをエンドポイントにした際の利点・欠点
PFSをエンドポイント OSをエンドポイント
利点 • 早く評価ができる
• サンプルサイズを少なくできる
• 研究費を安くできる
• 新しい治療のacitivityをしっかり評価で
きる(後治療の影響を受けない)
• 真のエンドポイント
• 評価にバイアスが少ない
欠点 • 真のエンドポイントでない
• 後治療(クロスオーバーを含む)の影響
を受け、OSと一致しない可能性がある
• Progressionをどの時点にするか?
• 主治医判断? 画像診断? 中央診
断?
• 各種バイアスの可能性
• 評価まで時間がかかる
• 研究費がかかる
• サンプルサイズが多くなる
• 有意差が出にくい
• Response Rate (RR:腫瘍縮小率)
• Clinical Benefit Rate (CBR:臨床的利益率)
• Progression-Free Survival (PFS:無増悪生存期間)
• Disease-Free Survival (DFS:無病生存率)
• Time to Tumor Progression (TTP:腫瘍増悪までの期間)
• Invasive Disease-Free Survival (IDFS:無浸潤がん期間)
• Pathological Complete Response Rate (pCR:病理学的寛解率)
• Immune-related Overall Response (irOR:免疫関連腫瘍縮小率)
• Time to Second Subsequent therapy (TSST:二次治療開始までの
期間)
• Time Until Definitive Deterioration of Quality of Life (TUDD:QOL
悪化までの期間)
がんの臨床試験でよく使われる代用エンドポイント
2019/11/22 Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
JAMA Intern Med. 2019 May 28
2019/11/22 Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
Bevacizumabの評価について
オンコロジストは、PFSを過大評価していないか?
臨床的意義のあるOS またはQOLデータを有効と判断すべき!
J Clin Oncol. 2011;29:254
Phase III Trials for Bevacizumab
Tumor Study Endpoint Design PFS Δ P OS Δ P Reported
as
Prostate CALGB 90401 OS Doce/PDN ±Bev 2.4 0.0001 1.1 0.18 Negative
Pancreas CALGB 80303 OS GEM ±Bev 0.9 0.07 -0.1 0.95 Negative
Van Custsem OS GEM/Erlot±Bev 1 0.0002 1.1 0.21 Negative
Colorectal Hurwitx OS IFL±Bev 4.4 <0.001 4.7 <0.001 Positive
Saltz PFS FOLFOX4 or XELOX±Bev 1.4 0.0023 1.4 0.077 Positive
Lung ECOG E4599 OS TC±Bev 1.7 <0.001 2 0.003 Positive
AVAIL OS→PFS GC±Bev 7.5
GC±Bev 15
0.5
0.4
0.0003
0.046
0.5
0.3
0.42
0.76
Positive
Kidney CALGB 90206 OS IFNα±Bev 3.3 <0.001 0.9 0.097 Negative
Breast ECOG E2100 PFS PTX±Bev 5.9 0.001 1.5 0.16 Positive
AVADO PFS Doc±Bev 7.5
Doc±Bev 15
0.8
1.9
0.116
0.006
-1.1
-1.7
0.72
0.85
Positive
RIBBON-1 PFS Cap±Bev 2.9 0.0002 7.8 0.27 Positive
Gastric AVAGAST OS Cap(or 5FU)/CDDP±Bev 1.4 0.0037 2 0.1 Negative
Ovarian GOG218 PFS TC±Bev 15 3.8 0.0001 0.4 0.92 Positive
J Clin Oncol. 2011;29:254
臨床試験を成功させるための因子
Clin Cancer Res. 2015;21:4552
Negative
RCT (n=60)
Positive
RCT (n=52)
P value
Primary Endpoint <0.001
OS
PFS/TTP
OS/PFS
65
32
3
23
71
6
Enriched population <0.001
Yes
No
13
87
44
56
2010~2014に行われた分子標的薬のPhase trials の結果
Positive dataにしたいなら、PFSをエンドポイントにすべし!?
• 代替エンドポイント(PFSなど)で、仮承認(Accelerated Approval)された薬剤のその
後の検証試験の結果(1992-2017, FDA)
米国FDAで仮承認後の抗がん剤の検証試験の結果
2019/11/22 Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
JAMA Intern Med. 2019 May 28
Total 93
承認(利益あり)
OS (全生存期間)延長 19 (20%)
仮承認と同様の代替指標 19 (20%)
仮承認と異なる代替指標 20 (21%)
承認取り消し利益なし 8 (9%)
OS benefit
が得られた
薬剤は少ない
Gemtuzumab
Gefitinib
Tositumomab
Fludarabine
Bevacizumab
転移性乳がんに対するエベロリムス
N Engl J Med. 2012;366(6):520.
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
エクセメスタン 25 mg 内服 +
偽薬
エクセメスタン 25 mg 内服
+
エベロリムス 10 mg 内服
• 転移性乳がん
• 閉経後乳がん
• HER2 (-)
• After nonsteroidal
AI
主評価項目(エンドポイント):
無増悪生存期間
BOLERO-2 study
転移性乳がんに対するエベロリムス
無増悪生存期間(PFS)
HR, 0.43 (95%CI, 0.35-0.54)
P<0.001
N Engl J Med. 2012;366(6):520. Ann Oncol. 2014;25:2357-62
全生存期間(OS)
Months
HR, 0.89 (95%CI, 0.73-1.10)
P = 0.1426統計学的に有意!
統計学的に有意でないエクセメスタン+
エベロリムス
エクセメスタン+
偽薬
無増悪生存期間と全生存期間とどちらが患者さんに利益があるか?
Bevacizumabの悲劇
N Engl J Med 2007, 357(26):2666
E2100の結果、プライマリーエンドポイントのPFSは有意に延長した
↓
FDAのaccelerated approval (仮承認)となった
無増悪生存期間(PFS) 全生存期間(OS)
Bevacizumabの悲劇
Study Endpoint Design PFS Δ (mo.) P OS Δ(mo.) P
ECOG
E2100
PFS PTX±Bev 5.9 0.001 1.5 0.16
AVADO PFS Doc±Bev 7.5
Doc±Bev 15
0.8
1.9
0.116
0.006
-1.1
-1.7
0.72
0.85
RIBBON-1 PFS Cap±Bev 2.9 0.0002 7.8 0.27
RIBBON-1 PFS A/T±Bev 1.2 <0.0001 1.4 0.83
OSは3試験とも延長が認められず、FDAは承認を取り消した
Nov.18, 2011
FDA 資料 Dec. 15, 2010
• サブグループ解析での結果はすべて探索的であり、
信頼性が低い
• サブグループ解析で差がありそうなときは別の試験
で検証すべきである
サブグループ解析は正しく解釈されているか?
米国SWOGに学ぶがん臨床試験の実践 , 医学書院2004
Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
A Phase III, Open-label, Randomized,
Multicenter Study Of Eribulin Mesylate Versus Capecitabine In Patients With Locally
Advanced Or Metastatic Breast Cancer Previously Treated With Anthracyclines And
Taxanes
Peter A. Kaufman,1 Ahmad Awada,2 Christopher Twelves,3 Louise Yelle,4 Edith A. Perez,5
Jantien Wanders,6
Martin S. Olivo,7 Yi He,7 Corina E. Dutcus,7 Javier Cortes8
1Norris Cotton Cancer Center, Dartmouth-Hitchcock Medical Center, Lebanon, NH, USA; 2Medical Oncology Clinic, Jules Bordet
Institute, Brussels, Belgium; 3Leeds Institute of Molecular Medicine and St James’s Institute of Oncology, Leeds, UK; 4Department
of Medicine, University of Montreal, Montreal, Canada; 5Mayo Medical Clinic, Jacksonville, FL, USA; 6Eisai Ltd., Hatfield, UK; 7Eisai
Inc., Woodcliff Lake, NJ, USA; 8Vall D’Hebron University Hospital, Barcelona, Spain
アンスラサイクリンとタキサンの前治療歴を有する
局所進行・転移乳癌患者に対する
エリブリンメシル酸塩とカペシタビンを比較した
第III相オープンラベルランダム化多施設共同試験
San Antonio Breast Cancer Symposium 2012; San Antonio, TX
カぺシタビン
1,250 mg/m2,1日2回経口投与,21
日ごと,day1~14
エリブリン
1.4 mg/m2,
21日ごと,day1,8
主要評価項目
• OSおよびPFS
副次評価項目
• QOL
• 奏効率
• 奏効期間
• 1,2,3年生存率
• 腫瘍関連症状の評価
• 安全性
• 転移性乳がん
• アンスラサイク
リンタキサン治
療歴あり
転移乳がんに対するエリブリンメシルvs. カペシタビンの
第III相ランダム化比較試験
San Antonio Breast Cancer Symposium 2012; San Antonio, TX
N=1102
無増悪生存期間 (PFS)
HR 0.977 (95%CI:0.857,1.114)
p=0.736
期間(月)
HR 1.079 (95%CI:0.932,1.250)
p=0.305
主治医による判定
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
生存率
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44
期間(月)
独立審査機関による判定
0 4 8 12 16 20 24 28 32
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
生存率
36 40 44
期間中央値
(月)
─ エリブリン群 (554例) 4.1
─ カぺシタビン群 (548例) 4.2
期間中央値
(月)
─ エリブリン群 (554例) 4.2
─ カぺシタビン群 (548例) 4.1
PFSに有意差なし
生存率
期間(月)
0
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
56524844403632282420161284
HR 0.879(95%CI:0.770-1.003)
p=0.056
OS中央値(月)
─ エリブリン群(554例) 15.9
─ カぺシタビン群(548例) 14.5
全生存期間(OS)
OSややエリブリンがやや良いが、有意差なし
生存率
期間(月)
0
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
56524844403632282420161284
1年OS
エリブリン群 64.4%
カペシタビン群 58.0%
p値 0.035
2年OS
エリブリン群 32.8%
カペシタビン群 29.8%
p値 0.324 3年OS
エリブリン群 17.8%
カペシタビン群 14.5%
p値 0.175
生存率(1年,2年,3年)
1年生存率が有意に良好?
全体 0.879 (0.770, 1.003) 15.9 14.5
HER2
陽性 0.965 (0.688, 1.355) 14.3 17.1
陰性 0.838 (0.715, 0.983) 15.9 13.5
ER
陽性 0.897 (0.737, 1.093) 18.2 16.8
陰性 0.779 (0.635, 0.955) 14.4 10.5
トリプルネガティブ
有 0.702 (0.545, 0.906) 14.4 9.4
無 0.927 (0.795, 1.081) 17.5 16.6
サブグループ HR (95% CI) エリブリン群 カぺシタビン群
期間中央値(月)
ITT集団を対象
受容体発現別にみた全生存率
0.2 0.5 1.0 2 5
エリブリンが良好 カぺシタビンが良好
(755例)
(449例)
(284例)
トリプルネガティブにエリブ
リンが有効??
J Clin Oncol. 2015;33:594
実際の論文では、サブグループ解析は一言も触れず!
統計学的エラー (α、β)とは??
• 偶然性のエラーのこと
• 臨床試験では、どの程度の偶然性のエラーを許容するか?によって、
目標症例数が決められる
• αエラー : あわてもののエラー
• 本当は、有意差がないのに、有意差あり、と言ってしまうエラー、
罪が重い(例:検定の多重性)
• 通常は、0.05
• βエラー : ぼんやりもののエラー
• 本当は、有意差があるのに、有意差なしと言ってしまうエラー、罪
は軽い(例:症例数不足による有意差なし)
• 通常は、0.2
Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
JGOG 3016, NOVEL, Japanese Gynecologic Oncology Group
• Ovarian Epithelial,
Primary Peritoneal, or
Fallopian Tube cancer
• FIGO Stage II-IV
• Stratfied: residual
disease, stage, and
histology
Paclitaxel 180mg/m2, day 1
Carboplatin AUC 6.0, day 1
every 21 days for 6-9 cycles
Paclitaxel 80mg/m2, days 1,8,15
Carboplatin AUC 6.0, day 1
every 21 days for 6-9 cycles
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
• Primary endpoint: PFS
• Secondary endpoint: OS
• Accrual: 637 pts (2003 Apr.– 2005 Dec.)
JGOG 3016 (NOVEL study)
Katsumata N. et al. Lancet 2009; 374: 1331–38
Dose-dense weekly TC (dd-TC)
Conventional TC (c-TC)
JGOG3016: Progression-Free Survival
Treatment n Event Median PFS P value HR 95%CI
dd-TC 312 160 28.0 mos.
0.0015 0.714 0.581-0.879
c-TC 319 200 17.2 mos.
Lancet 2009; 374: 1331–38
JGOG 3016, NOVEL, Japanese Gynecologic Oncology Group
dd-TC
c-TC
median follow-up period: 29 months
P=0.07
0
.2
.4
.6
.8
1
0 10 20 30 40 50 60
0
.2
.4
.6
.8
1
0 10 20 30 40 50 60 70
P=0.41
0
.2
.4
.6
.8
1
0 10 20 30 40 50 60 70
P=0.73
0
.2
.4
.6
.8
1
0 10 20 30 40 50 60 70
P=0.92
0
.2
.4
.6
.8
1
0 10 20 30 40 50 60
P=0.48
0
.2
.4
.6
.8
1
0 10 20 30 40 50 60
P=0.32
0
.2
.4
.6
.8
1
0 10 20 30 40 50 60 70
P=0.14
0
.2
.4
.6
.8
1
0 10 20 30 40 50 60 70
P=0.29
0
.2
.4
.6
.8
1
0 10 20 30 40 50 60 70
P=0.67
登録番号下1ケタ0-9に分けた生存解析
P=0.02
0
.2
.4
.6
.8
1
0 10 20 30 40 50 60 70
下1ケタ 7番の患者さんには
Dose-dense TCが効く??
↓
αエラーの可能性 (あわてもののエラー)
検定の多重性
JGOG3016のデータより
Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
検定の多重性 multiple comparisons
 何回も比較を行うとどこかで差が出る可能性は高くなること
 多くの検定、多くのエンドポイント、多くのサブグループ解析
比較の回数
1
2
3
4
5
10
20
誤って「有意差」が出る(αエラー)確率(%)
5.0
9.7
14.3
18.5
22.6
40.0
64.1
Simon R. Design and Analysis of Clinical Trials
In DeVita et al eds. Cancer Principles and Practice of Oncology 8th edition, 2008:586
多重性への対処 - 誤った判断をしないためには
• あらかじめ宣言した解析のみを主たる判断に用いる
– 最初に決めておいたサブグループ解析しか結論に用いない
– ad hoc(後知恵)な解析はすべて“探索的”→ 別の研究/対象で
確認
• 多重性の調整 adjustment/correction
– Bonferroni correction:α = 0.05を比較の数で割る
→2つのサブグループ解析:P < 0.025 のものだけを“有意”と考える
→10のサブグループ解析:P < 0.005 のものだけを“有意”と考える
– Alpha spending function
• 生存時間解析(Time-to-event analysis)での時系列の多重性
ランダム化比較試験における中間解析の有意水準
*研究全体の有意水準を0.05とした場合
Lancet. 2005 ; 365(9471): 1657-61.
中間解析の回数 中間解析 Pocock Peto O'Brien-Fleming
2 1 0·029 0·001 0·005
2 (最終解析) 0·029 0·05 0·048
3 1 0·022 0·001 0·0005
2 0·022 0·001 0·014
3 (最終解析) 0·022 0·05 0·045
4 1 0·018 0·001 0·0001
2 0·018 0·001 0·004
3 0·018 0·001 0·019
4 (最終解析) 0·018 0·05 0·043
5 1 0·016 0·001 0·00001
2 0·016 0·001 0·0013
3 0·016 0·001 0·008
4 0·016 0·001 0·023
5 (最終解析) 0·016 0·05 0·041
肺がん術後補助療法CALGB9633試験
2019/11/22 Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
J Clin Oncol. 2008; 26:5043-5051
1回目中間解析
P=0.014でPositive!
試験早期中止!
2回目解析
P=0.10でNegative!
最終解析
P=0.12でNegative!
O‘Brien-Fleming法からしても、早期中止<0·0005 を満たしていない!
NOVEL studyの結果は本当なの??
「18例登録したけど
weekly TCはあまり効
かないね…….」。
「結構再発した印象
があるけど…….」。
18例登録した○○がんセンター医師 27例登録した○○大学医師
施設別のPFSを書いてみると….
18例登録した○○がんセンター 27例登録した○○大学
症例数が足りなくて、差が検出できていない
↓
βエラーの可能性 (ぼんやりもののエラー)
0
.2
.4
.6
.8
1
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800
時間
0
.2
.4
.6
.8
1
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600
時間
Dose-dense TC
Conventional TC
P=0.38P=0.89
13 9
14 12
27 21
観察数 発生数
A
B
合計
10 5
8 5
18 10
観察数 発生数
A
B
合計
64例登録した国立がんセンター
32 26
32 22
64 48
観察数 発生数
A
B
合計
0
.2
.4
.6
.8
1
0 250 500 750 1000 1250 1500 1750 2000
P=0.100
時間
Dose-dense TC
Conventional TC
Dose-dense TC
Conventional TC
臨床的有用性と統計学的有意差
Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
進行膵臓がんに対するエルロチニブの比較試験
の例
2019/11/22 Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
エルロチニブは、プラセボと比して
10日間の延命効果を示した。
強い副作用として、下痢(6%)、皮疹
(6%)、だるさ(15%)、感染(17%)が
あった。
有意差P=0.038があったからと言って、
すべての膵臓がんに強く推奨できますか?
エルロチニブ群285名
生存期間中央値6.2ヶ月
プラセボ群285名
生存期間中央値5.9ヶ月
J Clin Oncol. 2007;25(15):1960-6
HR=0.82
95% CI, 0.69-0.99
P = 0.038
• トップジャーナルだからと安易に信用しない
• 自分で正しく情報の批判的吟味をできるようにする
• 患者にベネフィットがあるかどうか常に考える
まとめ
Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital

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