1. Hemofili
E. Zengin
şubat 2005

2. içerik
Normal pıhtılaşma mekanizması
Abnormal pıhtılaşma
Hemofilide kanama
Hikaye
Tedavi
Cerrahi
Diğer kanama bozuklukları

3. NORMAL PIHTILAŞMA
Kanamaya damar duvarının cevabı
1. Önce vazokonstruksiyonla kanama
azaltılır.
2. Trombositler plak halinde birikir (von
willebrand faktörü trombositlerin hasarlı
damara yapışmasını sağlar)
3. Pıhtılaşma kaskadı aktive olarak fibrin
pıhtısı oluşur.
4. Fibrinolizis (pıhtı çözülür)

4. PRİMER HEMOSTAZİS
Damarda zedelenme → Vazokonstriksiyon
Endotelde bozulma
Kollagenin açığa çıkması
Trombositlerin kollagene
adezyonu
Trombositlerin içeriğini salması
Primer agregasyon
Sekonder agregasyon
Trombosit plağı
ADP,serotonin,TromboksanA2
Trombosit Gly Ib-V-IX ile vWF
Konj. Eksikliği
Bernard Soulier
Eksikliği
von Willebrand
Hast.
Trombosit Gly IIb-IIIa ile Fibrinojen
Konj. Eksikliği - Afibrinojenemi
Glanzmann hast. - Disfibrinojenemi

5. Doku faktörü
taşıyan hücre
TF
FVIIa
FX→FXa
F Va
PL
Protrombin Trombin
FIX
FXI
FXIa
FIXa
FVIII
FVIIIa
Aktive
trombositler
FV
FVa
Aktive
trombositler
FX FXa
Fibrinojen Fibrin
Protrombin Trombin

6. PRİMER
HEMOSTAZİS
(Trombositopeni,
trombosit fonksiyon
bozuklukları)
SEKONDER HEMOSTAZİS
(Pıhtılaşma faktör eksiklikleri,
sıklıkla hemofilikler)
Genel kanama semptomları - Peteşi sık, ekimoz,
mukoza kanamaları,
epistaksis,
menometroraji,
gastrointestinal sistem
kanamaları
- İntrakraniyal kanama
görülebilir
- Ekimoz ve hematom
- Hemartroz, adele içine,
derin yumuşak doku içine
kanama
- İntrakraniyal kanama
görülebilir
Yüzeyel kesilerde kanama - Genellikle uzun ve
fazla
- Genellikle hafif
Derin kesi ve diş çekimi - Hemen başlar
- Lokal bası ile durur
- Nadiren tekrarlar
-Geç başlar
- Lokal bası ile durmaz
-Tekrarlar
Spontan kanamalar - Genellikle yüzeysel - Genellikle eklem içine
Cinsiyet - Her iki cinsiyet - Erkeklerde sık
Aile öyküsü - Az - Sık

7. TEMASLA AKTİVASYON DOKU FAKTÖRÜ
FİBRİN
SEKONDER HEMOSTAZİS
ProtrombinZamanı
AktiveParsiyelTromboplastinZamanı
Trombin Zamanı
İNTRİNSİK EKSTRİNSİK
VII
ORTAK
XII
XI
IX
VIII
.
X
V
II (Protromb.)
I(Fibrinojen)
F XIII STABİL
FİBRİN

8. Lkanama diyatezi düşünülen hastada labaratuvar
Primerhem.Sekonderhem.
3- Protrombin zamanı (PT)
4- Aktive parsiyel tromboplastin zamanı (APTT)
5- Trombin zamanı (TT)
6- Fibrinojen tayini
7- F XIII ( 5 Molar ürede pıhtının erime hızı)
1-Trombosit sayısı ve antikoagulansız alınan kan
örneğinden yapılan periferik kan yaymasından
trombositlerin değerlendirilmesi
2- Kanama zamanı

9. İlave olarak
a. Fibrinolizisin arttığı düşünülüyorsa → fibrin yıkım ürünleri
(FDP), d-dimer
b. Trombosit fonksiyon bozukluğu düşünülüyorsa → trombosit
fonksiyon testleri
c. von Willebrand Hastalığı düşünülüyorsa
i. vWF Ag
ii. Ristocetin kofaktör aktivitesi
iii. Kollagen bağlanma aktivitesi
iv. F VIII düzeyi
v. SDS gel elektroforezinde vWF multimer analizi
vi. Kan grubu

10. AKKİZ KANAMA
DİYATEZLERİ
Hemostatik defekt Neden
Karaciğer Hastalığı -F I,II,V,VII,IX,X eks.
- Fibrinoliz artması
- Trombositopeni
-Hepatik sentez azlığı
- Plazminojen akt.
Klerens azalması
- Hipersplenizm
Malabsorbsiyon
Sendromları
- Vit K’ya bağımlı faktörlerin eks.
(II,VII,IX,protein C,protein S)
- Vit K eks.
Siyanotik konjenital kalp
hastalığı
-Hafif-orta derecede trombositopeni
-Düşük dereceli DİK
-Trombosit ömrünün
kısalması
-KC’de kr. pasif konj.,
hepatik sentez ↓, pıht.
fakt. ara ürün klerens ↓,
pıht. fakt. intravask.
tüketimiAkut Promyelositik
Lösemi
-Trombositopeni
- DİK
- Artmış fibrinoliz
-Kİ’nden yapımın ↓,
yıkımın ↑
-Lösemik h.’lerden
prokoagülan salınması
-Plazminojen
aktivatörlerinin
sentezinin ↑

11. Hemofili nedir?
•Hemofili pıhtılaşma bozukluğu ile giden
doğumsal bir hastalıktır.
•Hemofili denince öncelikle FVIII eksikliğinin
neden olduğu hemofili A düşünülür.
•Diğer hemofililer:
•Hemofili B: FIX eksikliği
•Hemofili C: FXI eksikliği
•Parahemofili: FV eksikliği

12. Kalıtsal koagulasyon faktörü eksiklikleri
faktör genetik Kanama zamanı aPTT PT Kanama
epizodu
afibrinojenemi OR N U U ++
Disfibrinojenemi OR N N/U U +
II OR N U U +
V OR N U U +
VII OR N N U +
VIII A XR N U N +++
vWH tip 1-2 OD N N/U N ++
vWH tip3 OR N U N ++
IX XLR N U N +++
X OR N U N ++
XI OR N U N +
XII OD N U N -
Prekallikrein OD N U N -
Kininojen OR N U N -
XIII OR N N N + (göbek
kanaması)

13. Hemofili A ve B
Sık görülen koagulasyon bozukluklarından biri.
Erkekler hasta, kadınlar taşıyıcı. %30 spontan
mutasyon mevcut.
Toplumda sıklığı erkeklerde 1-2/10.000. bunun
%80-85’i FVIII eksikliğidir. Her iki tipde tüm
dünyada eşit. Özellikle seçilmiş ırk yok.

14. Hastalığın şiddeti
%50-200 %5-50 %1-5 < %1

15. Hastalık şiddeti
Normal değerler %50 – 150 Normal koagulasyon
Hafif hemofili %5-50 Diş çekimi, cerrahi, ciddi
travmalarda kanama olur.
Kanama daha çok hayatın geç
dönemlerinde olur. Ülkemizde
sıklıkla sünnette kanama ile
gelirler.
Orta şiddette
hemofili
%1-5 Kanama yaralanma çarpma
derin kesilerle olur. Ciddi
hemofili gibi presente olur.
Ciddi hemofili < %1 Kanama sıktır ve spontan
eklem içi kas beyin dahil her
yere olur. Genellikle hayatın
ilk yılında tanı alır.

16. Hemofilide en sık kanama bölgeleri
• Hemartroz
• Kas içi kanama
• Hematüri
• Mukoza (GİS, ağız,
epistaksis, diş)
• Yüksek riskli kanama:
– SSS
– Retrofarengial bölge
– Retroperitoneal bölge
• Periferik sinir
lezyonuna neden olan
kanamalar:
– İliopsoas kanaması-
femoral sinir
– Gluteal kas- siyatik
– Tibial
– Perineal sinir
– Median ve ulnar sinir
önkol fleksör kaslarda
kanama

17. Eklem kanaması
• En sık etkilenen eklemler: diz, dirsek, bileler, kalça,omuz
• Hemoraji sinovyumdan eklem kavitesi içine yayılır.
• Kanama eklem şişliği ve hareket kısıtlılığı olmadan önce başlamıştır.
• Tedavi edilmeyenlerde kanama devam eder, eklem gerilir, şişer ve
ağrır.
• Eklem yüzeylerine yayılan kan ağır bir enflamatuvar yanıta neden
olur. Lökosit enzimleri kıkırdağı haraplar.sinovyum hipertrofisi olur
ve eklem kolay berelenmeye açık hale gelir.
• Burada olan patofizyolojik değişiklikler sonraki kanamaları
kolaylaştırır (hedef eklem).
• Yeterli ve acil tedavi edilmezse ciddi hemofilili hastalarda progresif
dejeneratif osreoartrit gelişir.
• Reguler profilaktik tedavi (2-3 kez /hafta) hemartrozu önler.

18. Ciddi hemofilili bir hastada
hemartroz

19. Kas içine kanama

20. Hemofili tedavisinin tarihi
1950 – tedavi yok ortalama yaşam beklentisi 15 yıl
1960-70 – taze donmuş plazma ve kriopresipitat
kullanımı
1970 – kriopresipitat/faktör/ ev tedavisi
1980 – plazma ürünleri ve faktörlerin evde kullanılması
ve profilaksi (viral kontaminasyon probleminin ortaya
çıkışı)
1990 – recombinant faktör üretimi (halen infeksiyon
riski mevcut)
2000 – inhibitörlü hastalar için aktive FVII

21. HEMOFİLİDE KANAMALARIN
TEDAVİSİ
• Tedavi ıv yolla verilmeli
• Doğru faktor uygun dozda kullanılmalı
• En kısa süre içinde eksik olan faktörü verilmeli
• Semptomların başlamasından sonra 2 saat içinde verilmeli
• FM bulgularının oturması beklenmemeli
• İzah edilemeyen her semptomda faktör verilmeli
• Tetkike göndermeden önce faktörü verip, tetkikleri sonra yapılmalı
• Yatak istirahatı ve kanama bölgesine buz uygulanmalı
• Analjezi için parasetamol verilebilir.
* Hemofilinin tipi bilinmiyorsa önce tipi belirlenene kadar taze
donmuş plazma verilmeli

22. TAZE DONMUŞ PLAZMA
• Hacmi 200-250 ml
• Tüm koagülasyon faktörlerini, protein C, S i içerir
• 0.8 Ü/mL F VII, F IX, vWF var
• Trombosit ve eritrosit içermez. Cross match’e gerek
yok. Hasta ile aynı kan grubundan olması gerek.
• 30-37 °C da çözündürülür. Oda ısısında 4 saat,
1-6 °C’da 24 saat içinde kullanılmalıdır.
• 12-15 ml/kg 1-1.5 saatte verilmeli.
• Koagülasyon faktörlerini %2-3 (<20 Ü/dL), fibrinojeni
13 mg/dL yükseltir.
• Hafif hemofili A, hayatı tehdit etmeyen kanamalarda
• Hemofili B’de hafif ve orta şiddetteki kanamalarda

23. Koagulasyon defektlerinde tedavi
eksik faktör T1/2 (h) 1U/kg faktör
plazma kons %
arttırdığı mg/dl
Hemostaz
için gerekli
% (mg/dl)
Minor
travma için
gerekli %
(mg/dl)
Cerrahi ve
major
travma için
% (mg/dl)
afibrinojenemi 56-82 1-1,5 100 150 200
II 45-60 1 10-20 30 50
V 36 1,5 5 10 25
VII 5 1 5 10-15 20
VIII 8-12 2 20 25-30 >50
vWD 24-48 3 10 20-30 50
IX 24 1-1,5 10 15 >30
X 24-60 1 5 10 25
XIII 72 1 2-3 15 25

24. Kanama episodlarının tedavisi
Kanama tipi Hemofili A Hemofili B
hemartroz FVIII 25 U/kg her 12 saatte bir
eklem ağrısı geçtikten 24 saat
soraya kadar. Sonra 2 gün 1x
Prednison 2mm/kg 3 gün
FIX 15 U/kg her 24 saatte bir
eklem ağrısı geçtikten 24 saat
soraya kadar. Sonra 2 gün 1x
Prednison 2mm/kg 3 gün
Hematüri FVIII 50 U/kg/Dozx2 eğer
kanama 24 saat durmazsa 3-5 gün
daha tedavi ver.
Prednison 2mg/kg 5 gün
FIX 25 U/kg/Dozx2 eğer kanama
24 saat durmazsa 3-5 gün daha
tedavi ver.
Prednison 2mg/kg 5 gün
Epistaksis ve
oralkanama
25 U/kg FVIII
Traneksamin 25 mg/kgx3 oral
veya 10mg/kgx3 iv 7 gün
15 U/kg FIX
Traneksamin 25 mg/kgx3 oral veya
10mg/kgx3 iv 7 gün
GİS FVIII 50U/kgx2 3gün. Sonra x1
olarak 4 gün
FIX 25U/kg. 6 saat sonra tekrar.
Sonra x1 olarak 4 gün
SSS Yatır. 50-75U/kgx3 1.gün.
X2 8gün. Sora x1 olarak 7 gün
Yatır. 50U/kg. sonra 6 saatte
tekrar. sonra x2 :3gün, x1: 12 gün
ver
Retroperitoneal
- retrofaringeal
Yatır. 50 U/kgx2 4gün. Tam
rezorbe olana kadar x1
Yatır. 50 U/kgx2 4gün. Tam
rezorbe olana kadar x2

25. Cerrahi ve hemofili
Hemofilili hastalarda cerrahi öncesi ve sonrası
faktör replasmanı yapılmalıdır.
Sutur alımı, dren konulması öncesinde de faktör
verilmeli.
Faktor seviyeleri cerrahi öncesi kontrol edilmeli.
Kontinu infüzyon cerrahi esnasında yapılırsa post
op hemen kesilmemeli.
IM ienjeksiyon yapılmamalı.
Aspirin ve NSAID verilmemeli.

26. İnhibitörlü hemofili
hastalarının tedavisi
Hemofili hastalarının %30’unda faktör kullanırken antikor gelişir. Bu
antikorlar inhibitör olarak bilinir.
Bu hastalar cerrahi ve kanamalarda FVIIa ile tedavi edilmelidir.
Tanımlar:
Düşük titreli inhibitör: inh titresi <5 BU
Düşük yanıtlı inh: FVIII ve aktif protrombin Complex kons ile inh
titresi 5 BU üzerine çıkmayan hasta
Yüksek yanıtlı-düşük titreli inh: ölçüm zamanı inh tit düşük fakat
FVIII ve aPCC uyg sonrası inh titresi >5BU olan hastalar
Yüksek yanıtlı- yüksek titreli inh: ölçüm zamanı ve FVIII ile aPCC
uyg sonrasıda inh titresi >5BU olan hastalar.

27. • Hafif-orta (minor ) kanama
– Hemartroz
– Kas içi hematom
– Hematüri
– Oral kavite kanaması
– Epistaksis
– Yüzeyel kesi ve sıyrıklar
– Minör cerrahi: kateter
yerleştirme, diş çekimi,
yüzeyel sütur, lomber
ponksiyon, endoskopi,
radyoaktif sinevektomi,
burun tamponu,
trakeostomi
• Ağır (major) kanama
– SSS kanaması
– GİS
– Göz içi kanam
– Abondan hemoptizi
– İliopsuoas kanaması
– Hava yolu çevresi dokulara
kanama (dil, farenks,
larenks)
– Derin kesikler
– Persistan epistaksis (>48h)
– Major operasyon (sünnet,
ortopedik girişim, diş
çekimi vs)

28. İnhibitörlü hastada kanama
atağının tedavisi
İnhibitör durumu Minör kanama Major kanama
Düşük titreli (<5BU) FVIII 50 U/kgx2
antifibrinolitik
FVIII 100 U/kg bolus. 0,5 U/ml plazma
düzeyi sağlayana kadar 10 U/kg/saat
sürekli infüzyon veya 50-100 U/kgx2-3
devam
antifibrinolitik
Düşük titreli (<5BU)
Yüksek cevaplı (>5BU)
rFVIIa 90mcg/kg
hemostaz sağlanana kadar
2 saatte bir yada
aPCC 50-100 U/kgx2 3-4
doz
antifibriolitik
rFVIIa 90mcg/kgx12 ilk 24 saat devam,
sonra hemostaz sağlanana kadar 2 saatte
bir yada
aPCC 50-100 U/kgx2 3-4 doz
antifibriolitik
Yüksek titreli (>5BU)
Yüksek cevaplı (>5BU)
rFVIIa 90mcg/kg
hemostaz sağlanana kadar
2 saatte bir yada
aPCC 50-100 U/kgx2 3-4
doz
antifibriolitik
rFVIIa 90mcg/kgx12 ilk 24 saat devam,
sonra hemostaz sağlanana kadar 2 saatte
bir yada
aPCC 50-100 U/kgx2 3-4 doz
antifibriolitik
*Tedavi başarısız olursa plazmaferez uyg.

29. Von Willebrand Hastalığı
Von Willebrand hastalığı hemofiliden çok daha
fazladır. PREVELANSI: %0.9-1.3 TÜRKİYEDE: %1
Kas ve eklem kanaması nadirdir.
Etkilenen erkek ve kızlarda kolay berelenme,
sık burun kanaması, menoraji öyküsü dikkati
çeker.
Tedavide DDAVP ve von Willebrand
konsantreleri kullanılır.

30. VON WILLEBRAND HASTALIĞI
Tip I: Parsiyel kantitatif ↓ (OD geçiş) (% 60-80)
Tüm multimerler azalmış
Tip II: Kalitatif bozukluk (% 7-30)
Tip IIA: L.M.W multimerler ↓ (OD geçiş)
Tip IIB: L.M.W multimerler ↓ (OD geçiş)
vWF’ün Gly Ib’ye bağlanması ↑ (Trombositopeni)
Tip IIM: Multimerler N, (OD geçiş)
Tip IIN: Multimerler N, (OR geçiş)
vWF’ün F VIII’e bağlanması ↓
Tip III: Tüm multimerler yok (OR geçiş) (%5-20)

31. vWH MUHTEMEL
vWH TANI
• Kanama öyküsü
• Ailede kanama öyküsü
• LABORATUVAR
- Trombosit sayısı
- Kanama zamanı
- APTT
- F VIII:C
- VWF: Ag
- VWF: Ri Cof
- vWF: CBAct
- vWF: SDS multimer elektroforezi
- ABO kan grubu

32. Genetik
ABO kan grubu
Çevresel
- Yaş
- Stres
- Egzersiz
- Gebelik
vWF geni
% 40
% 40
% 20
VWF SEVİYESİNDE DEĞİŞİKLİKLERE NEDEN OLAN
FAKTÖRLER (n: 0.5-2.0 ü/dL)

33. vWH subtiplerinde tedavi
tedavi alternatif
Tip I Desmopresin Antifibrinolitik, östrojen
Tip 2A FVIII-vWF desmopresin
Tip 2B FVIII-vWF
Tip 2M Desmopresin-FVIII-vWF
Tip 2N desmopresin
Tip 3 FVIII-vWF