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間質性肺炎とステロイド
- 1. 間質性肺炎とステロイド
- 2. 特発性間質性肺炎の種類 疾患名 略語 病理組織 頻度 発症経過 ステロイド反応性 とくはつせいはいせんいしょう 特発性肺線維症 ひとくいてきかんしつせいはいえん 非特異的間質性肺炎 とくはつせいきしつかはいえん 特発性器質化肺炎 はきりせいかんしつせいはいえん 剥離性間質性肺炎 こきゅうきさいきかんしえんかんれんかんしつせいはいしっかん 呼吸器細気管支炎関連性間質性肺疾患 きゅうせいかんしつせいはいえん 急性間質性肺炎 ×急性1.5DADAIP ○慢性DIPDOP ○慢性RBRB-ILD 4.8 NSIP ○急性～亜急性9.4OPCOP ×慢性52.6UIPIPF △亜急性～慢性17.2NSIP 薬物治療 ・ ステロイド ± 免疫抑制剤 ・ 抗線維化薬 (IPF) 注：全て根治を目指す治療ではない IPFに対してN―アセチルシステイン単独吸入も有効 Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 297 : L805―L812, 2009. 適応外 * 稀な疾患として特発性リンパ球性間質性肺炎もある 2016アメリカの胸部学会議においても「軽症～中等症IPF患者における吸入NACは効果的」との報告あり 更に現在は９個に分類？
- 3. (1) 内分泌疾患：慢性副腎皮質機能不全（原発性，続発性，下垂体性，医原性），急性副腎皮質機能不全（副腎クリーゼ），副腎性器症候群，亜急性甲状腺炎，甲状腺中毒症 〔甲状腺（中毒性）クリーゼ〕，甲状腺疾患に伴う悪性眼球突出症，ACTH単独欠損症 (2) リウマチ疾患：関節リウマチ，若年性関節リウマチ（スチル病を含む），リウマチ熱（リウマチ性心炎を含む），リウマチ性多発筋痛 (3) 膠原病：エリテマトーデス（全身性及び慢性円板状），全身性血管炎（大動脈炎症候群，結節性動脈周囲炎，多発性動脈炎，ヴェゲナ肉芽腫症を含む），多発性筋炎（皮 膚筋炎），強皮症 (4) 川崎病の急性期（重症であり，冠動脈障害の発生の危険がある場合） (5) 腎疾患：ネフローゼ及びネフローゼ症候群 (6) 心疾患：うっ血性心不全 (7) アレルギー性疾患：気管支喘息，喘息性気管支炎（小児喘息性気管支炎を含む），薬剤その他の化学物質によるアレルギー・中毒（薬疹，中毒疹を含む），血清病 (8) 重症感染症：重症感染症（化学療法と併用する） (9) 血液疾患：溶血性貧血（免疫性又は免疫性機序の疑われるもの），白血病（急性白血病，慢性骨髄性白血病の急性転化，慢性リンパ性白血病）（皮膚白血病を含む），顆 粒球減少症（本態性，続発性），紫斑病（血小板減少性及び血小板非減少性），再生不良性貧血，凝固因子の障害による出血性素因 (10) 消化器疾患：限局性腸炎，潰瘍性大腸炎 (11) 重症消耗性疾患：重症消耗性疾患の全身状態の改善（癌末期，スプルーを含む） (12) 肝疾患：劇症肝炎（臨床的に重症とみなされるものを含む），胆汁うっ滞型急性肝炎，慢性肝炎（活動型，急性再燃型，胆汁うっ滞型）（ただし，一般的治療に反応せ ず肝機能の著しい異常が持続する難治性のものに限る），肝硬変（活動型，難治性腹水を伴うもの，胆汁うっ滞を伴うもの） (13) 肺疾患：サルコイドーシス（ただし，両側肺門リンパ節腫脹のみの場合を除く），びまん性間質性肺炎（肺線維症）（放射線肺臓炎を含む） (14) 結核性疾患（抗結核剤と併用する） 肺結核（粟粒結核，重症結核に限る），結核性髄膜炎，結核性胸膜炎，結核性腹膜炎，結核性心のう炎 (15) 神経疾患：脳脊髄炎（脳炎，脊髄炎を含む）（ただし，一次性脳炎の場合は頭蓋内圧亢進症状がみられ，かつ他剤で効果が不十分なときに短期間用いること。），末梢 神経炎（ギランバレー症候群を含む），筋強直症，重症筋無力症，多発性硬化症（視束脊髄炎を含む），小舞踏病，顔面神経麻痺，脊髄蜘網膜炎，デュシェンヌ型筋ジストロ フィー (16) 悪性腫瘍：悪性リンパ腫及び類似疾患（近縁疾患），多発性骨髄腫，好酸性肉芽腫，乳癌の再発転移 (17) その他の内科的疾患：特発性低血糖症，原因不明の発熱 2. 外科領域：副腎摘除，臓器・組織移植，侵襲後肺水腫，副腎皮質機能不全患者に対する外科的侵襲，蛇毒・昆虫毒（重症の虫さされを含む） 3. 整形外科領域：強直性脊椎炎（リウマチ性脊椎炎） 4. 産婦人科領域：卵管整形術後の癒着防止，副腎皮質機能障害による排卵障害 5. 泌尿器科領域：前立腺癌（他の療法が無効な場合），陰茎硬結 6. 皮膚科領域： △印の付されている効能・効果に対しては，外用剤を用いても効果が不十分な場合あるいは十分な効果を期待し得ないと推定される場合にのみ用いること。 △湿疹・皮膚炎群（急性湿疹，亜急性湿疹，慢性湿疹，接触皮膚炎，貨幣状湿疹，自家感作性皮膚炎，アトピー皮膚炎，乳・幼・小児湿疹，ビダール苔癬，その他の神経皮膚 炎，脂漏性皮膚炎，進行性指掌角皮症，その他の手指の皮膚炎，陰部あるいは肛門湿疹，耳介及び外耳道の湿疹・皮膚炎，鼻前庭及び鼻翼周辺の湿疹・皮膚炎等）（ ただし，重症例以外は極力投与しないこと。），△痒疹群（小児ストロフルス，蕁麻疹様苔癬，固定蕁麻疹を含む）（ただし，重症例に限る。また，固定蕁麻疹は局 注が望ましい。），蕁麻疹（慢性例を除く）（重症例に限る），△乾癬及び類症〔尋常性乾癬（重症例），関節症性乾癬，乾癬性紅皮症，膿疱性乾癬，稽留性肢端皮 膚炎，疱疹状膿痂疹，ライター症候群〕，△掌蹠膿疱症（重症例に限る），△毛孔性紅色粃糠疹（重症例に限る），△扁平苔癬（重症例に限る），成年性浮腫性硬化 症，紅斑症（△多形滲出性紅斑，結節性紅斑）（ただし，多形滲出性紅斑の場合は重症例に限る），アナフィラクトイド紫斑（単純型，シェーンライン型，ヘノッホ 型）（重症例に限る），ウェーバークリスチャン病，粘膜皮膚眼症候群〔開口部びらん性外皮症，スチブンス・ジョンソン病，皮膚口内炎，フックス症候群，ベーチ ェット病（眼症状のない場合），リップシュッツ急性陰門潰瘍〕，レイノー病，△円形脱毛症（悪性型に限る），天疱瘡群（尋常性天疱瘡，落葉状天疱瘡，Senear- Usher症候群，増殖性天疱瘡），デューリング疱疹状皮膚炎（類天疱瘡，妊娠性疱疹を含む），先天性表皮水疱症，帯状疱疹（重症例に限る），△紅皮症（ヘブラ紅 色粃糠疹を含む），顔面播種状粟粒性狼瘡（重症例に限る），アレルギー性血管炎及びその類症（急性痘瘡様苔癬状粃糠疹を含む），潰瘍性慢性膿皮症，新生児スク レレーマ 7. 眼科領域：内眼・視神経・眼窩・眼筋の炎症性疾患の対症療法（ブドウ膜炎，網脈絡膜炎，網膜血管炎，視神経炎，眼窩炎性偽腫瘍，眼窩漏斗尖端部症候群，眼筋麻痺）， 外眼部及び前眼部の炎症性疾患の対症療法で点眼が不適当又は不十分な場合（眼瞼炎，結膜炎，角膜炎，強膜炎，虹彩毛様体炎），眼科領域の術後炎症 8. 耳鼻咽喉科領域：急性・慢性中耳炎，滲出性中耳炎・耳管狭窄症，メニエル病及びメニエル症候群，急性感音性難聴，血管運動（神経）性鼻炎，アレルギー性鼻炎，花粉症 （枯草熱），副鼻腔炎・鼻茸，進行性壊疽性鼻炎，喉頭炎・喉頭浮腫，食道の炎症（腐蝕性食道炎，直達鏡使用後）及び食道拡張術後，耳鼻咽喉科領域の手術後の後療法，難 治性口内炎及び舌炎（局所療法で治癒しないもの），嗅覚障害，急性・慢性（反復性）唾液腺炎 整形外科 内分泌科 皮膚科 膠原病科 血液病科 腎臓病科 小児科 肝臓病科 泌尿器科 腫瘍内科 産婦人科 耳鼻咽喉科 眼科 呼吸器科
- 4. ステロイドとは ノーベル医学生理学賞 Mayo Clinic のHence博士ら
- 5. 視床下部 下垂体 副腎皮質 コルチゾール 分泌 CRH(corticotropin-releasing hormone)分泌 副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン ACTH(adrenocorticotropic hormone)分泌 副腎皮質刺激ホルモン 副腎皮質ホルモン分泌の調整 ネ ガ テ ィ ブ フ ィ ー ド バ ッ ク 機 構 プレドニゾロン20mg/day以上 × 3週間以上服用の場合、HPA抑制のリスクが高くなる。 全身倦怠感、食欲不振、悪心、体重減少、頭痛、腹痛、血圧低下などが起こるとされている。
- 6. 夜半から回復 早朝：最高 夜間：最低 コルチゾールの日内変動 成人健常人の1日のコルチゾール分泌量 ： 約20mg 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 (ug/100mL) (hr)
- 8. ステロイドの作用 ① 糖質コルチコイド (グルココルチコイド)作用 ② 鉱質コルチコイド (ミネラルコルチコイド)作用 ・ 糖質 / 脂質 / タンパク質の代謝作用 ・ 抗炎症 / 抗アレルギー作用 ・ リンパ球、好酸球の減少作用 ・ 中枢神経系に対する作用 ・ 電解質代謝に関与する作用 （腎臓でのNa再吸収促進）
- 9. ステロイドの比較 臨床的対応量 ： コルチゾールの平均分泌量（20mg）に対応する投与量 力価 ： コルチゾールの糖質コルチコイド作用 / 鉱質コルチコイド作用をそれぞれ「１」とした時の効力比 経口ステロイドのバイオアベイラビリティー(BA)はほぼ「1」と言われている。 糖質コルチコイド作用 鉱質コルチコイド作用 短時間型 コートリル錠 サクシゾン注 コルチゾール 20 1 1 1.2 プレドニン錠 プレドニン注 プレドニゾロン 5 3.5～4 0.8 2.5 メドロール錠 ソルメルコート メチルプレドニン 4 5 ≒ 0 2.8 デカドロン錠 デキサート注 デキサメタゾン 0.5～0.75 25～30 0 3.5 ベタメタゾン錠 リンデロン注 ベタメタゾン 0.5～0.75 25～30 0 3.3 半減期 （hr） 長時間型 中間型 商品名 力価臨床的対応量 （mg） 一般名作用時間分類
- 10. ステロイドの用法用量 通常 0.5～1mg/kg/day より開始し２～４週間毎に減量していく Ex ) 体重 60kg の場合 60kg × 0.5～1mg = 30～60mg/day より服用開始 IPFの急性増悪の場合には「ステロイドパルス療法」を施行することが多い。 1000mg/day 1000mg/day 1000mg/day mPSL mPSL mPSL 0.5～1mg/kg/day 上記投与量PSLに免疫抑制剤（シクロホシファミド/アザチオプリン/シクロスポリン）が併用される。 半分の量500mgを３日間投与するミニパルス療法という方法もあります。 ステロイドの反応性の良好な間質性肺炎に対して…
- 11. ステロイドの副作用 ・ 感染症 ・ 糖尿病 ・ 骨粗鬆症 ・ 消化性潰瘍 ・ 不眠 ・ 満月様顔貌 ・ 浮腫 / 高血圧 / 心不全 ・ 血栓形成 ・ 副腎萎縮 ・ 成長障害 添付文書に記載の発現頻度は全て不明となっている。 ・ 血栓形成 ・ 副腎萎縮 ・ 成長障害 ・ 白内障 ・ 緑内障 ・ 血圧上昇 ・ 高脂血症 ● ● ● ● ● ・ ・ ・
- 12. 感染症 ・ステロイドにより末梢血中の好中球は増加しリンパ球、好酸球、好塩基球は 減少することがあります → 結果的に白血球は増加します また各種サイトカインの産生が低下しTh1/Th2バランスが崩れて免疫関連細胞である 単球・マクロファージなどの質・量ともに低下するため感染しやすくなると言われて います（日和見感染症） 日和見感染症 ヒトと病原体との間で保たれていたバランスがヒト側の抵抗力低下により崩れ、 通常では発症しない感染症のこと。 Ex) ニューモシスチス肺炎 ・ バクタ配合錠 (トリメトプリム/スルファメトキサゾール) ・ ベナンバックス注用300 (ペンタミジン) ・ サムチレール内用懸濁液15% (アトバコン) ・ バクトラミン注 (トリメトプリム/スルファメトキサゾール)
- 13. 0 5 10 15 20 25 30 35 週１回 週２回 週３回 連日 治療：通常，成人には1日量9～12錠を3～4回に分割し経口投与する。 予防：通常、成人には1日1回1～2錠を連日又は週3日経口投与する。 【用法用量】 （15＜Ccr＜30の場合は通常の1/2量） （1錠＝1ｇ） 感染症 バクタ配合錠 2016.4～2016.7の呼吸器内科における使用状況 副作用 0.1～5％未満 顆粒球減少 発疹 / 掻痒感 頭痛 食欲不振 悪心 / 嘔吐 下痢 腹痛 胃部不快感 舌炎 / 口内炎 発熱 0.1％未満 血小板減少 紅斑 / 蕁麻疹 めまい しびれ 脱力 / 倦怠感 肝障害 腎障害 便秘 口渇 ・ ・・
- 14. ステロイド糖尿病 ・原因としてはインスリン抵抗性の増大・インスリン分泌予備能低下によるものと 考えられています（膵b細胞におけるインスリン分泌抑制作用の関与の可能性もあると言われている） 通常の糖尿病では食後速やかに血糖値が上昇するのに対して... ステロイド糖尿病は朝１回投与した場合、その後２～３時間後から徐々に上昇するため 早朝の空腹時血糖値は正常であるが、午後から夕方にかけて上昇する推移をたどる。 a-グルコシダーゼ阻害薬やグリニド系薬剤やSU剤が主に使われる。 血糖コントロール不良の場合にはインスリン製剤を導入することがあります。 薬物治療 ■ DPP-4阻害薬で血糖コントロール良好だった症例の平均値 （ 7 / 11名 ） 2014 院内学会にて報告 年齢 BMI (kg/m2 ) 開始ステロイド量 （mg） シタグリプチン服用 開始時HbA1C シタグリプチン服用 3～4ヶ月後HbA1C シタグリプチン 開始時随時血糖値 シタグリプチン服用 3～4ヶ月後随時血糖値 66.7 20.5 38.4 8.1 6.8 224.6 143.7
- 15. 当院採用DPP-4阻害薬
- 17. 当院採用骨粗鬆症治療薬 ビタミンD3は腸管からのカルシウムの吸収を促進することによって骨の形成を促進する作用を示す。 分類 薬品名 一般名 推奨度 薬価 特徴 アレンドロン酸錠35（週１回製剤） アレンドロン A 255.6円×４ (1022.4円) フォサマックの後発品 週１回製剤 ベネット錠75（月１回製剤） リセドロン A 2804.2円 月１回製剤 リカルボン錠50（月１回製剤） ミノドロン C 3461.3円 使用実績がやや劣る ワンアルファ錠0.5 アルファカルシドール B １日１回 服用 日本人の使用経験多 ロカルトロールCap0.25 カルシトリオール B １日２回 服用 エディロールCap0.75 エルデカルシトール C 適応は骨粗鬆症のみ 骨吸収抑制・骨折抑制作用 BP製剤 VD製剤
- 19. 精神症状 ・精神症状(不眠/不安など)の発現機序は不明な点が多いがステロイドホルモン受容体は 脳内に広く分布しているため脳内ホルモンや神経伝達物質との関係が指摘されている 調査 2015.1～2015.12 突発性難聴にてステロイドを使用した59名を対象とした 平均年齢53.6歳（ 男：28名 女：31名） 43％ 16％ 10％ 7％ 7％ 17％ 英国の調査結果ではステロイド治療を受けた2.76％に重症のステロイド誘発性精神障害 が生じたという報告やPSL換算で40mg/dayでリスクが上がるという報告もある。
- 20. 抗線維化薬 ピレスパ錠200 （薬価:695.7円/錠） 世界で初めて特発性肺線維症に対して承認を取得した薬剤である。 （日本では2008年12月に薬価収載） 炎症性サイトカインの産生抑制と抗炎症性サイトカインの産生亢進を示し，またTh1/Th2 バランスの修正に つながる IFN-γ レベルの低下の抑制を示し，線維化形成に関与する増殖因子の産生抑制を示す等の各種サイ トカイン及び増殖因子に対する産生調節作用を有します。これらの複合的な作用に基づき抗線維化作用を示 すと考えられています。 第Ⅲ相試験においてプラセボより肺活量の低下を有意に抑制した。 副作用として「光線過敏症」が約５０％にみられる。 ×
- 21. 用法用量 初期用量1回200mgを1日3回食後に経口投与し1回量を200mgずつ漸増し 1回600mg(1800mg/day)まで増量する。 600mg/day 1200mg/day 1800mg/day 2 week 2 week 治療期間 695.7円 × 9錠 × 30日 = 187839 円 / 月 食事の影響を受けやすい薬剤 1200mg/day 煙草によりAUCが50％に減少したという報告がある （CYP1A2誘導） 添付文書には1200mg/day以上が望ましいと記載ある。
- 22. 副作用 承認時における安全性評価対象例 265 例中における副作用発現状況 光線過敏症（51.7％） 食欲不振（23.0％） 胃部不快感（14.0％） 嘔気（12.1％） 肝障害（20.0％） * g-GTP上昇 白血球減少（1～5％） ビリルビン上昇（1～5％） 注意喚起：強い紫外線に当たることはできるだけ避け外出時には長袖、帽子の着用や日焼け止めの使用を心がけること * AST/ALTは８～９％
- 23. 日焼け止め SPF (Sun Protection Factor) ：数値単位は時間で20～25分 日焼けするまでの時間 PA (Protection grade of UV-A) : 日焼け防御レベル 日焼けに対する防御力
- 25. オフェブCap100/150 （薬価:4382.9円/6574.4円/Cap） 適応症 ：特発性肺線維症 通常、1回150mgを1日2回、朝・夕食後に経口投与する。 6574.4円 × 2 × 30 = 394464 円 / 月 187839 円 / 月 （ピレスパ） 副作用 日本人126例中76例に本剤が投与された結果 下痢51例(67.1％) 肝酵素上昇21例(27.6％) 食欲減退11例(14.5％) 悪心9例(11.8％) 肺の線維化に関わるさまざまな受容体(PDGFR/FGFR/VEGFR)に結合し、線維化シグナル をオフにすることで肺の線維化が抑えられると考えらます。 非小細胞肺がんにおいてPEMと併用することで無増悪生存期間が延長したというdataあり。 抗線維化薬