1. Clostridium Tetani,
Botulinum

2. Clostridia genus
 嫌気性の芽胞形成GPR
 様々な環境に存在し, ヒト, 馬, 鶏などの腸管の常在菌としても存在
 芽胞は桿菌よりも幅が広く, Drumstick shapeである.
安定しており, 煮沸15分でほとんど死滅するものの,
一部は120度のAutoclaveを15min必要とする.

3. Neurotoxins J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75(Suppl III)
 Tetanus, Botulinus Toxinは共通部分が多い
 100kDaのHeavy chain, 50kDaのLighter chainを有し,
H鎖は末梢神経末端のGangliosideに結合し, Endocytosisを起こす.
 H鎖は小胞壁に通過性の孔を形成し, L鎖が細胞質内へ侵入する.
 Botulinus, Tetanus ToxinのL鎖はZn Activated Proteaseであり,
Synaptobrevin(VAMP), SNAP-25, Syntaxinに結合, 作用する
 ToxinとTarget Proteins
Toxin Target
• Tetanus, Botulinumも作用部位は同じであり,
Tetanus toxin VAMP 分解作用, 伝導の阻害作用を示すが,
Botulinum toxin A SNAP-25 一方は強直, 一方は弛緩症状が主.
B VAMP
• Botulinumは末梢神経末端に残存,
C SNAP-25
D VAMP
• Tetanusは軸索を逆行し, 神経細胞, CNSへ.
E SNAP-25 中枢を抑制し, 末梢は興奮してしまう
F VAMP • 両方とも自律神経系も同様に作用するが,
G VAMP
Tetanusの方が強く作用, 自律神経障害を認める

4. Tetanus; 破傷風
J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;69:292-301
 ワクチンが普及したとは言え,
未だ800 000~1 000 000/yrの死亡がある.(内400 000は新生児例)
死亡率は6-60%
 死亡例の80%がAfrica, 東南アジア.
先進国でもたまに見られる疾患であり, 注意が必要.
 アメリカでは0.10/100万人口/yrの発症率(2001-2008年).
65歳以上では0.23/100万とリスクは増加.
(大半がワクチン未接種 or 10年以内のブースター無しの群)
 死亡率は13.2%
 破傷風による死亡率は年齢差が大きく,
<30yrではほぼ0%, >60yrでは50%に及ぶ.(破傷風の75%が>60yr)
Southern Medical Journal 2011;104:613-617

5. 破傷風菌
J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;69:292-301
 Clostridium tetani; 嫌気性のGPR
 嫌気状態で芽胞化し, Neurotoxinを放出(tetanospasmin, tetanolysin).
下肢の創傷, 産後・中絶後感染症, 不衛生なIM, 解放骨折がRisk.
他にはIM, IV, 鍼 , ピアス,
中耳炎, 褥瘡からの感染もある
 QuinineのIM後に
発症するものは予後不良
(QuinineはLow pHであり,
神経移行性がUPするため)
 30%で明らかなEntryが見つからない
 潜伏期; 24hr~60dと幅広い.
7-10dが最多.
感染部位, Toxinの性質に由来.
http://www.biyolojiegitim.yyu.edu.tr/k/Closttnm/pages/Clostridium-tetani_jpg.htm
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6.  嫌気状態で芽胞化し, Neurotoxinを放出.
下肢の創傷, 産後・中絶後感染症, 不衛生なIM, 解放骨折がRisk.
他にはIM, IV, 鍼 , ピアス, 中耳炎, 褥瘡からの感染もある
 QuinineのIM後に発症するものは予後不良
(QuinineはLow pHであり, 神経移行性がUPするため)
 30%で明らかなEntryが見つからない
 潜伏期; 24hr~60dと幅広い. 7-10dが最多.
感染部位, Toxinの性質に由来.
J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;69:292-301
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7. 破傷風
 全身性破傷風; 全身の筋硬直, 痛, 頭痛, 硬直性発作
 局所性破傷風; 感染部位周囲の硬直, 痛
 全身性が一般的であるが, 局所性の場合は予後は良好.
 初発症状として, Lock jawが最も多い.
 軽い刺激(音, 触, 光, 注射, 吸引) で硬直発作が誘発されるため,
暗室に入院させ, 出来るだけ刺激を避ける必要がある.
 Spasm 喉頭閉鎖, 胸郭の運動低下 肺コンプライアンス低下
呼吸停止による死亡例が多い.
(新生児では死亡率65-90% without Ventilator vs 10% with Ventilator)
 Spasmは2wkでピークとなり,
自律神経障害はSpasm発症後 数日~2wkで出現する
交感神経↑ 唾液分泌, 頻脈, 高血圧, 下痢と褐色細胞腫Like.
 筋硬直は6-8wkまで持続することもある.

8. 破傷風の診断
 臨床診断が決め手となる
 特異的な検査は無く, 創部培養も補助手段程度の診断能しかない
 創部培養は通常陰性. 症例の30%程度でしか菌は検出されない.
 検査は他の疾患の除外目的として行われる.
 鑑別診断として,
Tetany, ストリキニーネ中毒, 薬剤性ジストニア, 狂犬病,
口腔, 顔面感染症, セロトニン症候群, 蜘蛛刺傷など
新生児例では,
低Ca血症, 低血糖, 髄膜炎, 髄膜脳炎, てんかんも重要な鑑別
Southern Medical Journal 2011;104:613-617

9.  C. tetani ; 成人例 500名の解析
 Entry Site;
下肢
53.3%
頭部
10.4%
上肢
10.8%
注射
1.8%
不明
22.2%
 潜伏期間;
平均9.5d [1-60]
 初発症状∼Spasmまでの期間; 48hr[0-264]
 入院時の症状; Lock jaw 96% Spasm 41%
背部痛 94% 発汗 10%
筋硬直 94% 呼吸困難感 10%
Dysphagia 83% 発熱 7%
 入院時のScore*と死亡率
Dakar score 死亡率 Phillips score 死亡率
>=3 35/59 (59%) >=17 58/170 (34%)
<3 60/440 (14%) <17 38/330 (11%)
RR 4.35[3.17-5.97] RR 2.96[2.06-4.27]
▪ Dakar score >=3, Phillips score >=17 と,
Dakar <3, Phillips <17の組み合わせでは, RR 3.68[2.49-5.45]
J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;69:292-301

10. 破傷風の重症度
 Ablett classification
Grade 臨床所見(J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75(Suppl III))
I 軽度-中等度の開口障害; 痙縮(-), 呼吸障害(-), 嚥下障害は殆ど認めず
II 中等度の開口障害; 筋硬直あり;
短期間の軽度-中等度の痙縮(+), 呼吸障害軽度(RR>30), 軽度嚥下障害あり
III 重度の開口障害; 全身性の痙縮(+), 呼吸障害(RR>40), 重度の嚥下障害, HR >120
IV Grade III + 自律神経障害(心血管系障害; 高血圧, 頻脈, 相対的低血圧, 徐脈)
 Patel’s clinical scoring system
Rigidity Spasms Vital
Trismus 1 ≤1 spasm/h 2 BT>38度 2
Neck rigidity 1 >1 spasm/h 6 HR>120bpm 2
Abd/spine rigidity 1 >30sの持続性spasm or 喉頭spasm 4 RR>40/min 2
Limb rigidity 1
0-4; mild, 5-10; moderate, 11-20; severe

11. Factor 1pt 0pt
破傷風の 潜伏期間 <7d >=7d or 不明
Period of onset <2d >=2d
予後予測Score Entry Site 臍部, 熱傷, 子宮,
解放骨折, 術創部, IM
その他 or 不明
 Dakar score Spasm (+) (-)
発熱 >38.4度 <38.4度
頻脈 成人 >120bpm 成人 <120bpm
新生児 >150bpm 新生児 <150bpm
Factor Score Factor Score
 Phillips score 潜伏期 予防
<48hr 5 無し 10
2-5d 4 新生児患者において, 母親が予防接種 8
5-10d 3 予防接種 >10yr前 4
10-14d 2 予防接種 <10yr前 2
>14d 1 Complete protection 0
感染部位 合併症
体腔内, 臍部 5 致命的な外傷, 疾患 10
頭部, 頚部, 体幹 4 重度の外傷, 疾患 8
末梢中枢側 3 外傷, 疾患 4
末梢遠位 2 軽度の外傷, 疾患 2
不明 1 ASA grade 1 0

12. 破傷風の治療
J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;69:292-301
 治療は創部のデブリ & 抗生剤で毒素放出の抑制し,
遊離毒素の中和をTetanus immunoglobulinで行う.
 抗生剤の1st choiceはMetronidazole
 Metronidazole; 400mg q6hr直腸投与. 7-10d継続
500mg q6hr IV投与. 7-10d継続
 他にはエリスロマイシン, テトラサイクリン, VCM,
クリンダマイシン, ドキシサイクリンなどを使用.
 ペニシリンも有効であるが, てんかん閾値を下げるため避ける
 PCのβ-lactam環より遠位部の構造がGABAと似ており,
高濃度で使用すると, CNSにてGABA抑制効果を示す可能性.
 破傷風の中枢性の筋硬直を助長する可能性があり, 避ける.
 Metronidazoleによる治療と比較し,
Outcomeは同等であるが, 鎮静, 鎮痛剤の必要量は低下する.

13.  呼吸筋硬直, 喉頭閉鎖による呼吸不全治療, 予防に
挿管, 人工呼吸管理も重要な治療
 PropofolはSpasm, rigidityのコントロールも可能で良い適応.
 鎮静剤としてはベンゾも有用
自律神経障害にも有効だが, 半減期が長く,残存する可能性も.
 筋弛緩薬; Pancuronium, Vecuroniumが良く使用される.
 自律神経障害
 カテコラミン過剰状態 ≒ 褐色細胞腫の症状と類似.
 発汗, 頻脈, 高血圧, 流涎など
 Β, α阻害薬が有効.
 Diazepamは大量に必要となり, 200mgまで増量することも.
J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;69:292-301

14. British Medical Journal 1985;291:648-650
 MNZ vs procaine PC
 中等症の破傷風患者173名のprospective non-RCT
 procaine PC 1.5MU IM q8h
vs MNZ 500mg PO q6hもしくは 1g 経直腸投与 q8hで7-10d治療.
 創部はデブリし, 両群で20000単位の抗毒素を投与.
 Outcome; 死亡率や入院期間は有意にMNZ群で短かった結果.
MNZ PC
死亡率 7% 24%
改善率 93% 76%
入院期間 1-10d 41% 26%
11-20d 44% 40%
21-30d 13% 26%
31-40d 2% 6%
14

15. Annals of Tropical Medicine & Parasitology, Vol. 98, No. 1, 59–63 (2004)
 MNZ vs PCのprospective open-label RCT
 Benzathine PC 1.2 MU IM 1回投与 (N=56)
MNZ 600mg 経腸管投与 q6h, 10d継続 (N=55)
Benzyl PC 2 MU q4h, 10d継続 (N=50) の3群で比較.
 破傷風は全重症度の症例.
全群で抗毒素 10000IU IVもしくはIVIG 3000IU IMを施行.
 Outcome;
死亡率, 気管切開, ベンゾ使用率, 筋弛緩使用率すべて
3群で有意差無し.
 入院期間はBenzyl PC > MNZ > Benzathine PCとなる傾向があるが
有意は見いだせなかった.
 結局PCだろうがMNZだろうが特に問題は認めない
15

16. TABLE 2. The baseline characteristics of the tetanus cases treated with benzathine penicillin, metronidazole or benzyl
penicillin, and the outcomes
Benzathine Benzyl
Parameter penicillin Metronidazole penicillin P
No. of patients 56 55 50
Mean (s.d.) age (years) 32.1 (18.7) 33.8 (15.1) 34.2 (16.7) 0.79
No. of males : no. of females 43 : 13 46 : 9 40 : 10 0.66
No. of patients never immunized : no. partially immunized 53 : 3 52 : 3 48 : 2 0.92
Mean (s.d.) incubation period (days) 12.4 (13.8) 15.8 (21) 13.6 (17.6) 0.70
Mean (s.d.) period of onset (days)* 2.7 (2.5) 2.9 (3.2) 2.5 (2.5) 0.83
Mean (s.d.) tetanus score on admission * 7.2 (4.9) 7.1 (4.9) 7.7 (4.6) 0.78
Mean (s.d.) maximum tetanus score during hospitalization * 12 (6) 9.7 (6) 11.7 (5.5) 0.10
Mean (s.d.) APACHE-II score 13.7 (9.7) 10.3 (7.7) 11.6 (7.9) 0.11
Mean (s.d.) maximum diazepam requirement (mg/day) 1068 (636) 965 (613) 1114 (722) 0.49
no. of patients:
Receiving sedatives other than diazepam 21 20 19 0.97
Given tracheostomies 36 34 39 0.11
Given neuromuscular blockade 10 12 12 0.55
Requiring mechanical ventilation 23 18 25 0.17
Showing dysautonomia
Sympathetic 30 24 29 0.27
Parasympathetic 20 11 13 0.18
Sudden cardiac death 12 8 9 0.64
Developing nosocomial infection 18 16 15 0.94
Dying in hospital 26 19 22 0.39
Mean (s.d.) length of stay (days) 16.9 (11) 19.9 (15) 21.9 (15) 0.09
*The time between the érst symptom of tetanus and the érst spasm. *Patel’s clinical scoring system 16

17.  Anti-tetanus Immunoglobulin; 発症24hr以内に投与.
 Doseは小児も成人も500IUを筋注.
500IU IMは3000-10000IU IMと同等の効果を示す.
 罹患期間, 重症度の改善効果を示すが,
Anaphylactic reactionが20%で認められる.
 カテコラミン, ステロイド, 補液を必要とするものは1%程度
 破傷風トキソイド
 Immunoglobulinによる短期的免疫反応に加えて,
トキソイドによる長期的免疫反応を引き起こす.
 トキソイドでアレルギーを来すのは1/50 000と稀
しかも大半が 痛,浮腫,Flu-like illness.
 破傷風トキソイドとグロブリンは同じ部位に投与しては×
 注射部位で反応を起こしてしまう.
同じ部位に投与する場合は, グロブリンの投与量を調節すべき
J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;69:292-301

18. Antitetanus immunoglobulin
投与経路は髄内 or 筋注？
 破傷風でICU管理となった120名のRCT
Antitetanus immunoglobulinの髄注 + 筋注投与 vs 筋注投与のみで比較
(BMJ 2004; 5.Mar.) (RCT, Open-label)
 臨床的改善は髄注群で有意に多く, 36% vs 17%(Differece 20%[4-35])
 Spasmの期間, 入院期間, 人工呼吸期間も短縮効果を認める.
 髄注投与 vs 筋注のMeta-analysis
(Tropical Medicine and International Health 2006;11:1075-81)
 12のRCTのmeta(N= 942, 成人,小児), ITS 50-1500IU,
IMS 250-40 000
 死亡率はITS群で有意に低い(RR 0.71[0.62-0.81])
 Subgroup解析では, 小児, 成人ともに有意差を認めており,
ITSはHigh dose(>250IU)群のほうが効果は高くなる.

19. その他の治療
 マグネシウム
 >15yrの破傷風患者256名のRCT; 硫酸Mg IV群 vs Placebo群で比較
(DB, 7dフォロー) (Lancet 2006;368:1436-43)
 Mg; 40mg/kg 30minでLoading
Wt >45kgでは2g/hr, Wt =<45kgでは1.5g/hrで持続.
 人工呼吸器使用, 生存率は有意差認めなかったが,
鎮静剤の必要量は有意に低下を認めた.
 副作用は有意差無し
 Vit B6, ステロイド

20. Botulism J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75(Suppl III)
 ボツリヌス感染症
 食中毒として, 創傷感染として生じる.
 消化管奇形のある乳児(95%が=<6mo), 成人, 抗生剤使用にてRisk上昇
 乳児のボツリヌス症が最も多い(72%), 食中毒は25%.
乳児ではハチミツ, 土壌の摂取が主なRisk Factor.
(ハチミツ製品の10%にBotulinusが混入している)
 <12moの乳児は常在菌叢も未発達であり,
BotulinusがColonizeしやすい為, ハチミツの摂取は避ける
 盲腸が初感染部位となることが多く,
回盲弁にColonizeし, 回腸末端部へ進展.

21. Botulism Toxin J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75(Suppl III)
 ToxinはA~Gの7種類
 腸管感染ではType A, B, E, Fが一般的に吸収される
 創傷感染ではType Cが壊死組織より産生.
 乳児感染ではType A, Bが主.
 Type Aは他のB, Eよりも重症であり, 死亡率も高いとの報告がある
Toxin Target
 Typeによって症状の大きな違いはない Botulinum toxin A SNAP-25
B VAMP
C SNAP-25
D VAMP
E SNAP-25
F VAMP
G VAMP

22. Botulism臨床症状
 腸管感染, 創傷感染も臨床症状は同様
 発熱(-), 意識清明で
感覚は正常だが, 下降性の弛緩性麻痺を呈する患者では疑うべき
 潜伏期, 進行期間は吸収された毒素量により異なる
Time to onset of Symptomは2-36hrであるが, 最大8dとなることも
 初期症状は脳神経症状; 複視, 構音障害, 嚥下障害
徐々に下降し, 弛緩性麻痺を発症.
 呼吸筋麻痺も合併
 CNS症状, 自律神経症状を来すことは先ず無し.
 消化管感染でも消化器症状を来すのは50%程度.
 診断は臨床診断.
 便培養は35%程度の陽性率であり, 便中Toxinも35%程度.

23. Botulismの治療
 Supportive Careが主体
 創傷感染ならばデブリと抗生剤.
 AntitoxinはType A, B, Eに対して有効であるが, 20%で副作用を認める.
 呼吸器管理を必要とする場合もあり.