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水と体と電解質

  ∼Na   ∼
基礎知識 1
• 細胞内・外は半透膜
  – 常に浸透圧は等しく
  – 自由水が動く                     ECF (1)   ICF (2)
  – ECFの浸透圧はNaが規定

• 浸透圧を275-290mOsmに保つ為自由水を調節
  – 腎臓ではADH作用により自由水を再吸収する。
    • 血清浸透圧を規定するホルモンはADH
    • 浸透圧↑でADH↑, 浸透圧↓でADH↓
    • 低血圧, 低Vol,   痛, 悪心, アシドーシスで
     ADH分泌上昇. (ストレスにより浸透圧, Na濃度↑)
  – 口渇感はADH分泌より早期に起こる反応!
    • 腎の再吸収と同様、自由水を体内に取り入れる行為!
基礎知識 2
• ECFの内、血管内は1/4

  ECF     ICF (2)




• 自由水(H2O)負荷        → 血管内には1/12残存


  ECF     ICF (2)      ECF    ICF (2)
基礎知識 3
• 等張液(NS, Ringer)負荷    → 血管内には1/4残存


   ECF      ICF (2)        ECF        ICF (2)



• 低張液(1/2NS)負荷         → (1/4 + 1/12)/2 = 1/6残存 


   ECF      ICF (2)        ECF        ICF (2)



*高Cl性アシドーシス; 血中Cl上昇 → HCO3の低下 → アシドーシスへ
基礎知識 4
• 高張液(3%NS)負荷       → ICFより自由水が移動


  ECF     ICF (2)     ECF    ICF (2)


• 飲水は自由水を補給していると同意義
• ADHによる腎での自由水の再吸収も同様


• 血管内水分量を反映: HR, BP
• 間質水分量を反映: 粘膜, ツルゴール, 浮腫
• ICFを反映: 身体所見では無し! 血清浸透圧が反映する
Naバランス
• 高Na, 低Naは、細胞内外の自由水移動を促進
 – 脳神経細胞の浮腫、脱水を来たし、CNS症状を来たす
 – 早期代償反応
   • Na, K, Cl, H2Oの急速の移動
   • 高Naでは細胞内へ。低Naでは細胞外へ。
 – 遅発代償反応(48-72hr)
   • アミノ酸など有機物質による浸透圧調節
   • 細胞内水分量を調節、維持する

• 急速な電解質(Na)補正は医原性CNS障害のリスク
 – 生体内の反応に任せたほうが良い
 – 【輸液によるCNS障害リスク】 < 【Na異常によるCNS障害の程度】
   の場合、輸液による補正が推奨される(例えば意識障害など)
低Na血症総論
• 入院患者の13%程度で認める, 高齢者に多い
• [Na]と症状の程度は個人差が強いが、
                     >125mEq/Lでは無症状が殆ど.
• [Na]の低下速度も症状に影響する
• 初期症状(<125-130mEq/L)
    – 悪心・頭痛・筋肉痛・全身      怠感・DTR↓

• (<115-120mEq/L)
    – CNS症状(意識障害, 変容, 動揺, 痙攣, 死亡)
•   術後患者, 閉経前患者, 高齢者, thiazide内服中患者などは
    脳浮腫を来たしやすいので治療には注意
• 入院患者の低Na頻度
     Study   135-144   <135       130-134   125-129   120-124   <120
     *1      82.3%     14.5%      12.0%     1.9%      0.4%      0.2%
     *2      83.7%     12.8%      10.6%     1.6%      0.4%      0.2%
     *3      83.9%     12.8%      10.7%     1.6%      0.4%      0.2%

      *1 Am J Med 2009;122:857-65
      *2 Am J Med 1999;106:399-403
      *3 NEJM 1973;289:843-4
• 入院時の低Na血症, 入院中の低Na血症は,
 死亡, 長期入院, 施設退院の独立Risk Factorとなる
 (Arch Intern Med 2010;170:294-302)
低Na血症の考え方
                               (Lancet 1998;352:220-8)
• 低Na血症 → 濃度
• 血清Na量 と 血漿量のバランスが悪くなっている状態.
  – 血清Na量と [比較して] 血漿量が多い状態が低Na血症.



                                             血漿量


                         血漿量
  血漿量
               血漿量



                                              Na
  Na                      Na
               Na
(Lancet 1998;352:220-8)


• Hypovolemic Hyponatremia
• Euvolemic Hyponatremia
• Hypervolemic Hyponatremia
ここで言う “Volume” とは, 体内Vol全体のことを言う. Not 血漿量!

体内Vol全体はNa量に依存する為, “Volume” = Na量と考える
                                            Hypervolemic 低Na
                              Euvolemic 低Na
                                                         血漿量
           Hypovolemic 低Na
                                   血漿量
   血漿量
                  血漿量



                                                          Na
    Na                             Na
                  Na
Hypovolemic 低Na
• Hypovolemic Hyponatremia
   – Na Loss > H2O Loss
   – 機序1:【循環血液量↓】→【口渇, ADH↑】(or SIADH)
                      →【Na Loss】&【自由水再吸収】
   – 機序2:【下痢・嘔吐・熱傷・発汗過多】
                           →【Na Loss】>【H2O Loss】

   – 機序3:【腎障害, 低アルドステロン, 利尿薬】
                           →【Na再吸収低下】→【Na Loss】

   – 尿中Naが増加しており, 血中K, Urea, Crの上昇を認める場合は
     Mineralocorticoid欠乏も考慮する
   – 他にRTA, 代謝性アルカローシス, Ketonuriaも原因となる

             機序の鑑別に尿中Na濃度が重要となる
Euvolemic 低Na
• Euvolemic Hyponatremia
   – 自由水過剰, Na絶対量は変化無し
   – 機序1:【高浸透圧】→【ICFから自由水の移動】
      • 高血糖, 浸透圧性利尿薬, 造影剤
      • 血糖上昇 Δ100mg/dL → Δ[Na] 1.6-2.4mEq/L
      • 血糖<400mg/dLでは, ΔGlu 100mg/dL → Δ[Na] 1.4-2.4mEq/L

   – 機序2:【SIADH → 自由水再吸収UP】
      • 入院患者の低Naで最多!
      • Malignancy, 肺疾患, CNS疾患, 薬剤性の4つが主
      • 肺小細胞癌にて15-32%で認められ
      • SIADHを来たす肺炎で一番多い原因菌はLegionella
– 機序3:【自由水飲水量UP】
  • 神経因性多飲, Reset osmostat, beer potomania
  • 神経因性多飲は統合失調症に多い
– Reset osmostat
   • Vasopressin分泌域値が高く、分泌されにくくなる。
  • 四肢麻痺, 精神疾患, 結核, 低栄養が原因となる
– Beer potomania
   • 慢性のアルコール中毒
  • Na含有の少ないアルコールを大量飲酒
  • ビール4L/day以上の飲酒で腎利尿機能を上回り, 自由水が貯留

– 他の原因; 内分泌, 薬剤性(Naの生体内Shift)
  • Glucocorticoid defiency, Hypothyroidism(粘液水種), Stress
  • 薬剤性(ADH作用, ADH分泌亢進作用)
Hypervolemic 低Na
• Hypervolemic Hyponatremia
   – Na gain < H2O gain
   – 機序1:【HF, 肝硬変, ネフローゼ, 腎不全】
            → 【TBW↑, 循環血液量↓】 → 【ADH・口渇】
            → 【自由水・Na再吸収UP】
   – 低Naの程度は基礎疾患の重症度に比例する


   • 肝硬変では, NO代謝阻害       血管拡張,
            ADH増加 + アクアポリン2増加     自由水再吸収UP
            R-A-A系亢進    Na再吸収UP
   • 心不全, ネフローゼでも後者2つの機序は同等
アプローチ
• 低Naを疑うとき! :CNS症状+α
 – 高齢者
 – 最近の利尿薬の開始
 – 悪性腫瘍の病歴
 – 肺、CNS疾患
 – 外科疾患、最近のOPE歴
 – 精神疾患

• 身体所見は神経所見だけでなく、Volume評価も!
 – Vital: HR, BP, Postural Vital signs
 – 粘膜所見, 浮腫, ツルゴール, 腹水, 肺水腫, JVP
 – Lab testは電解質・腎機能・尿性化学(浸透圧含む)
どのタイプの低Naか?
• 症例1; 59歳男性. 主訴             怠感.
  – 心不全にて循環器かかりつけ. 最近下肢の浮腫が出現したため,
    外来にてラシックス20mg/dから60mg/dへ増量された. 他薬剤変更無し
  – 外来受診後は速やかに浮腫は消失したが, 受診4日後から                     怠感が出現
    受診1週間後、自宅で体動困難、                   怠感が強いために来院.
  – 意識問題無し, BP120/60 HR90, BT36.8.
    口腔粘膜は乾燥しており, 皮膚も乾燥. ツルゴールは延長している.
    浮腫なし. 内頸静脈も虚脱.
  – 血液検査では, WBC 8000, Hb 16.5, PLT 20マン,
    Cre 1.5 BUN 35, Na 117, K 3.4, Cl 98.
• 症例2; 60歳男性.
  – アルコール性肝炎とHCV肝炎の既往あるが, 病院受診していない.
  – 2週間持続する         怠感で来院. Vital Stable.
    顔面, 四肢のPitting edema(++), 腹部膨隆. Fluid wave(+),
    Shifting Dullness(+) 
  – 採血では, WBC 4000, Hb 9.7, PLT 9マン
    AST/ALT 140/80, GGT/ALP 340/240, Bil 2.5, TP/Alb 4.5/2.3, 
    Cre 1.0, BUN 17, Na 115, K 4.3, Cl 90. 

• 症例3; 79歳女性.
  – 多発性脳      塞による認知症. 誤嚥性肺炎で入院中.
  – 絶飲食で管理中, ソルデム3AG 500, ラクテック 500ml
     生食100ml+ユナスピン 3g を1日3回で治療中.
  – フォロー採血にて, 入院時 Cre 0.7, BUN 18, Na 134, K 4.0, Cl 99が,
    入院後4日で Cre 0.6, BUN 15, Na 125, K 4.1, Cl 90と低Na進行.
  – 舌は湿潤. 四肢の乾燥も無し. 浮腫無し. 胸水無し. 腹水無し.
Na補正治療
• 低Na血症が判明するまで(採血結果がでるまで)
  – NS(500mL) or 乳酸リンゲル(500mL) 1本

• 低Na血症 + CNS障害
  – 3%NSにて、1.5-2mEq/L/hrで3-4時間補正
  – 補正は10mEq/L/dayまでにしておく
  (48hr以内に発症した低Naはもっと早くても良い)
  – 他の電解質補正も同時に行なう

• 低Na血症 + Mild symptom
  – 0.5mEq/L/hr, 10mEq/L/dayならば問題なし
  – 経過観察のみでもOK(こっちの方がスタンダード)

• 橋融解症候群
Na補正治療 2
⊿[Na]
  = ([輸液中のNa] – ([血清Na])/{([補正値] x [Wt])+1}

⊿[Na]:輸液1L毎の血清Naの変動値

輸液中Na:                    補正値:
 5%ブドウ糖液       0 mEq/L     小児       0.6
 デキストリン        77mEq/L     成人男性     0.6
 NS            154mEq/L    成人女性     0.5
 3%NS          513mEq/L    老年男性     0.5
 乳酸リンゲル        130mEq/L    老年女性     0.45
低Na血症補正の注意点
• Na補正速度は<0.55mEq/L/hrを維持.
  – 24hrで<12mEq/L, 48hrで<18mEq/Lの補正が推奨される
    (J Am Soc Nephrol 1994;4:1522-30)

• 血清 Na=<105mEq/Lの56 Casesを解析.
  – その内14名が補正に伴う神経症状を認めた(恒久的10名, 一時的4名)
  – 神経症状; 痙攣, 意識障害, 構音障害, 歩行障害, 頭痛, 嘔気など
  – 神経症状出現 vs 非出現群の比較.
                                                            All pt   Chronic HypoNa
                        Variable           Cutoff
                                                            神経障害出現   神経障害出現
                        ~120mEq/Lまでの補正速度   =<0.55mEq/L/hr   0        0
                                           >0.55mEq/L/hr    35%      56%
                        24hrでの補正量          =<12mEq/L        0        0
                                           >12mEq/L         33%      50%
                        48hrでの補正量          =<18mEq/L        0        0
                                           >18mEq/L         33%      52%
タイプに応じた治療
• 症例1; 59歳男性, 脱水症, 利尿薬によるHypovolemic 低Na
  – Na含有溶液 = 外液(生理食塩水, リンゲル)にて
   補正するのがそのまま治療となる.




                                 血漿量
                                       血漿量




                                 Na
                                       Na
• 症例2; 60歳男性,肝硬変,Hypervolemic 低Na
  – Na負荷は治療となり得るか?
  – むしろ利尿をかけることが治療となるかもしれない.
  – 肝硬変では, 全体のVolは多いが, 有効循環血漿量は少ない.
     → レニンーアルドステロン系が亢進し,
       Na再吸収が亢進し, 体内総Naが増量.
  – ACE阻害薬, ARBs, スピロノラクトンにて阻害しつつ,
    ラシックスにて利尿をかけ, 必要があればNaを補充.            血漿量



                                    血漿量




                                          Na
                                    Na
• 症例3; 79歳女性. おそらくはEuvolemic 低Na
  – Naの総量は変わっていない. → Na負荷は本来必要なし.
  – 理想は自由水のみ除去するのが良く, バソプレッシン受容体阻害薬が
    それに当たるが国内ではIV薬のみ.(海外では内服もあり)
  – 従って, 水制限, Na負荷, ラシックスによる利尿をバランスよく選択.
  – あとは原疾患の診断と治療が大事.



• Euvolemic 低Naの原因は?
  – SIADH                                          血漿量
                                             血漿量
  – 甲状腺機能低下症
  – 副腎不全
  – 神経因性多飲
                                             Na    Na
  – Reset osmostat, Beer potomania, etc...
SIADHとは?
• ADH; 抗利尿ホルモンの分泌亢進 or 腎での感受性UP
  – 自由水の再吸収が亢進し, 尿中Na濃度が上昇.
  – 注意点は, 自由水の再吸収に関与するのであって,
   Na排泄を促進するわけではないということ!
           自由水 ↑↑, 血中Na →, 基本的にはEuvolemiaとなる.
   (Na再吸収機構は障害されていない!)
  – ただし, 細胞外液の増加によりNa再吸収が低下する機序はある.
  – 治療は飲水制限        Hypovolemiaとなることで, Na再吸収増加
           自由水↑↑, 血中Na ↑とすることで, 代償される.
  – 脱水   Na再吸収亢進        UA再吸収亢進となり,
   FENaの改善とともにFEUAの改善も認められるのが特徴であり,
   FEUAの改善が認められない場合は,
   Renal salt wasting, Cerebral salt wastingと考えられる
SIADH原因
•   Malignancy
    – 気管支由来, 頭頚部腫瘍・CNS・膵癌・血液腫瘍

•   肺疾患
    – 肺炎, 肺気腫, 結核, Aspergillus, COPD, 乳児気管支炎

•   CNS疾患
    – 髄膜炎, 脳症, 脳膿瘍, Stroke, 外傷, 術後

•   薬剤性
    – SSRI, TCA, フェノチアジン
    – 抗癌剤, 抗てんかん薬, 経口糖尿病薬, NSAID
    – 覚醒剤

•   SIADHの原因としてHIVも重要
    – AIDS患者の35%がSIADHを合併する
       Pneumocystis carinii肺炎, CNS感染, 悪性腫瘍が主な原因
SIADHの診断
• H21年度SIADHの診断と治療の手引きより.
  – 診断は以下の7項目を認める.
    • 低Na血症(<135mEq/L)
    • 血漿バソプレシン値; Na<135mEq/Lで検出される.
    • 血漿浸透圧<280mOsm/kg
    • 尿浸透圧>300mOsm/kg
    • U-Na ≥20mEq/L 
    • 腎機能 Cre≤1.2mg/dL
    • 血清コルチゾール>6µg/dL
SIADH診断時の問題点
• 症例; 87歳女性
  – 脳 塞後, 食事摂取も不良, 誤嚥性肺炎で入院中.
  – 血液検査にて低Na血症 115mEq/L認めたため, コンサルト.


  – 意識は混濁(元々), BP 100/50, HR 80reg, BT 37.1, RR 22, Sat 95%.
  – 所見; 口腔内はいつも開口していて、乾いている.
    皮膚は年齢相応というようなシワシワ具合. 浮腫無し.
  – 血液検査; WBC 7000, Hb 11.4, PLT 18マン,
     Cre 1.0, BUN 20, Na 120, K 4.0, Cl 90. 浸透圧 240mOsm,
    尿生化学; 尿Cre 30, U-UN 360, U-Na 15, 尿浸透圧 500mOsm.

          これはHypovolemic? or Euvolemic?
尿量低下時は尿中Naも低い
• 通常Euvolemic低NaであるSIADHと,
 低張性脱水症(Hypovolemic 低Na)は合併し得る.


• 低循環時(Hyponatremic)のSIADHでは尿中Naも低下する.


• その両者の鑑別, 合併の鑑別は可能か?


  – 42名のHyponatremic SIADH,
  – 21名のHyponatremic SD(salt depletion) = 低張性脱水,
  – 66名のControlで評価.

                                             Nephron Physiol 2004;96:11-18
● SIADH, ⃝ SD患者
•   SD群では大体
    UNa<30mEq/L, 
    FENa<0.5%だが,

•   SIADH群でも
    U/PCre >140で
    尿中Na濃度,
    FENaも低下する.




                    Fig. 1. Relationships between UNa and U/P creat (upper panel) and between FENa and the U/P creat (lower pane
                    42 SIADH patients (P) and in 21 salt-depleted patients ([).   Nephron Physiol 2004;96:11-18
•   Control群のプロット.


•   SIADH群に類似.
    >> SIADHとは,
    低Na状態で健常人と
    同じ様なADH分泌を
    示す病態と言える




                     Nephron Physiol 2004;96:11-18
Table 1. Comparison of biochemical volume-related parameters in salt-depleted patients (SD), SIADH patients and
      normonatremic contols (CO) with different diuresis, indirectly evaluated by the urinary to plasma creatinine ratio
       • U/P      Cre     <140, >140別の各パラメータ
      (data expressed as mean + SD)

                               U/P creat ! 140                                 U/P creat 1 140
                               CO             SD            SIADH              CO           SD            SIADH
                               (n = 38)       (n = 15)      (n = 20)           (n = 28)     (n = 6)       (n = 22)

      Sodium, mEq/l            140B2          124B4*        127B4*             139B2        128B3*        126B4*
      Urea, mg/dl               34B6           49B25*        22B9*              32B9         37B7          22B9*
      Creatinine, mg/dl         0.9B0.2       0.9B0.3       0.7B0.1            0.8B0.2        1B0.2       0.8B0.2
      Uric acid, mg/dl          5.6B1.4       5.4B2.3       2.5B0.6*           5.7B1.4      4.8B1.3       3.8B1.6*
      UNa, mEq/l                98B36          22B19*        96B46**           112B48        21B16*        71B43**
      UK, mEq/l                 34B17          42B19         37B12              62B33        82B28         60B29
      UNa+UK/PNa                0.9B0.4       0.4B0.3*        1B0.4**          1.2B0.4      0.6B0.3*      0.8B0.3*
      Ucreat, mg/dl             74B29          84B35         62B15             163B50       214B88        153B40
      FENa, %                   0.9B0.3       0.2B0.2*      0.9B0.4**           0.4B0.2     0.1B0.04*      0.3B0.2**
      FEurea, %                 38B10          36B12         58B17*             35B10        31B10         46B17*, **
      FEUA, %                     8B3           9B5          18B7*                7B3        10B4          12B7*
      U/P creat                 85B28          92B30         89B21             194B48       218B46        191B40

         * p ! 0.02 compared to controls; ** p ! 0.05 compared to salt-depleted patients.


          UNa + UK/PNaはelectrolyte free water clearanceを示唆.
            <1でClearance亢進, >1で低下を示唆する. SIADHでは>1となるが,
  patient showed a clearly higher FENa value between 0.3 and 0.5% can be seen in SD patients with
 his corresponding FECl value (0.18%). This normal or low U/P creat values, but for U/P creat values
            上記からはあまり宛に成らないことが分かる.
red from bullous epidermolysis. Vomiting above 125, the highest corresponding FENa value was
ioned in his history.                        only 0.11%. Despite a certain degree of ‘overlapping’
 nship between UNa and U/P creat in the 42 between the 2 groups, figure 1 (lower panel) shows that
                                                                            Nephron Physiol 2004;96:11-18
Nephron Physiol 2004;96:11-18


• FENa, FEureaによるSIADH, SDの鑑別




     U/PCre <140では,
                    Fig. 3. Relationships between FENa and FEurea in 20 SIADH patients (P) and 15 salt-depleted patients ([) with
     SD(低張性脱水)群はFENa<0.5% 且つ FEurea<55%を満たす.
                    U/P creat below 140 (left panel) and in 22 SIADH patients (closed circles) and 6 salt-depleted patients ([) with U/P
                    creat above 140 (right panel).
     それ以外ならば殆どがSIADHと言える.

      U/PCre >140では,(尿量低下時)では,
panel). When U/P creat is below 140, SD patients are all several biochemical parameters, due to different body
but one, localized in the area described by FENa !0.5% compositions. Plasma sodium was monitored every 12 h,
      SD群はFENa<0.15% 且つ FEurea<45%を満たす.
and FEurea !55%. SIADH patients differ from them by to avoid too excessive increase or decrease of plasma sodi-
either a FENa 10.5%, or a FEurea 155%. When U/P um. In our experience, mean plasma sodium after 2 liters
      それ以外ならば殆どがSIADHと言える.
creat is higher than 140, SD patients cluster still together, isotonic saline in SIADH, slightly increases [4, 5]. About
but the recognition area is now restricted to perhaps a low- 25% of our SIADH patients show a slight decrease of plas-
SIADHと脱水患者は
  U/PCre値とFENa, FEureaで鑑別する

• U/PCre <140では,
  – FENa>0.5% or FEurea >55%ならばSIADH.


• U/PCre >140では,(尿量低下時)
  – FENa>0.15% or FEurea >45%ならばSIADH




                                Nephron Physiol 2004;96:11-18
SIADH診断時の問題点
• 症例; 87歳女性
  – 脳 塞後, 食事摂取も不良, 誤嚥性肺炎で入院中.
  – 血液検査にて低Na血症 115mEq/L認めたため, コンサルト.


  – 意識は混濁(元々), BP 100/50, HR 80reg, BT 37.1, RR 22, Sat 95%.
  – 所見; 口腔内はいつも開口していて、乾いている.
    皮膚は年齢相応というようなシワシワ具合. 浮腫無し.
  – 血液検査; WBC 7000, Hb 11.4, PLT 18マン,
     Cre 1.0, BUN 20, Na 120, K 4.0, Cl 90. 浸透圧 240mOsm,
    尿生化学; 尿Cre 30, U-UN 360, U-Na 15, 尿浸透圧 500mOsm.

                 FENa 0.42%, FEUN 60%
                       SIADH±脱水症
利尿薬+SIADHでは?
• SIADHの診断には,
        血清浸透圧低下, Euvolemia, U-Na>30mEq/Lが必要
   – しかしながら, 利尿剤内服患者では正確性に欠ける
   – FE-UAは利尿剤に影響されず, U-NaよりもSIADH診断に有用
           U-Na           FE-UA            FE-Na        FE-Urea       S-UA
            >30mEq/L       >12%             >0.5%        >55%          <4mg/dL
  利尿薬        +       -       +       -      +       -    +        -    +     -
  SN       94%    100%    86%     63%      75%   81%    46%   68%     65%   83%
  SP       24%    69%     100%    87%      47%   71%    96%   94%     76%   83%
  PPV      39%    83%     100%    83%      37%   78%    87%   94%     55%   87%
  NPV      89%    100%    95%     68%      81%   81%    82%   68%     82%   79%




(J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2991-7)
• FE-UAのCutoff for SIADH
   FE-UA           12%            11%            10%             9%              8%
   利尿薬         +         -    +         -    +         -    +         -     +         -
   SN       86%      63%     86%   75%      86%   81%      86%    75%     100%    100%
   SP       100%     87%     94%   80%      88%   73%      85%    60%     73%     53%
   PPV      100%     83%     86%   80%      75%   76%      71%    67%     61%     70%
   NPV      95%      68%     94%   75%      94%   79%      93%    70%     100%    100%


   – 利尿薬内服中の患者のSIADH診断にはFE-UA >12%が有用




(J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2991-7)

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電解質1 na総論 低na

  • 2. 基礎知識 1 • 細胞内・外は半透膜 – 常に浸透圧は等しく – 自由水が動く ECF (1) ICF (2) – ECFの浸透圧はNaが規定 • 浸透圧を275-290mOsmに保つ為自由水を調節 – 腎臓ではADH作用により自由水を再吸収する。 • 血清浸透圧を規定するホルモンはADH • 浸透圧↑でADH↑, 浸透圧↓でADH↓ • 低血圧, 低Vol, 痛, 悪心, アシドーシスで ADH分泌上昇. (ストレスにより浸透圧, Na濃度↑) – 口渇感はADH分泌より早期に起こる反応! • 腎の再吸収と同様、自由水を体内に取り入れる行為!
  • 3. 基礎知識 2 • ECFの内、血管内は1/4 ECF ICF (2) • 自由水(H2O)負荷 → 血管内には1/12残存 ECF ICF (2) ECF ICF (2)
  • 4. 基礎知識 3 • 等張液(NS, Ringer)負荷 → 血管内には1/4残存 ECF ICF (2) ECF ICF (2) • 低張液(1/2NS)負荷 → (1/4 + 1/12)/2 = 1/6残存  ECF ICF (2) ECF ICF (2) *高Cl性アシドーシス; 血中Cl上昇 → HCO3の低下 → アシドーシスへ
  • 5. 基礎知識 4 • 高張液(3%NS)負荷 → ICFより自由水が移動 ECF ICF (2) ECF ICF (2) • 飲水は自由水を補給していると同意義 • ADHによる腎での自由水の再吸収も同様 • 血管内水分量を反映: HR, BP • 間質水分量を反映: 粘膜, ツルゴール, 浮腫 • ICFを反映: 身体所見では無し! 血清浸透圧が反映する
  • 6. Naバランス • 高Na, 低Naは、細胞内外の自由水移動を促進 – 脳神経細胞の浮腫、脱水を来たし、CNS症状を来たす – 早期代償反応 • Na, K, Cl, H2Oの急速の移動 • 高Naでは細胞内へ。低Naでは細胞外へ。 – 遅発代償反応(48-72hr) • アミノ酸など有機物質による浸透圧調節 • 細胞内水分量を調節、維持する • 急速な電解質(Na)補正は医原性CNS障害のリスク – 生体内の反応に任せたほうが良い – 【輸液によるCNS障害リスク】 < 【Na異常によるCNS障害の程度】 の場合、輸液による補正が推奨される(例えば意識障害など)
  • 7. 低Na血症総論 • 入院患者の13%程度で認める, 高齢者に多い • [Na]と症状の程度は個人差が強いが、 >125mEq/Lでは無症状が殆ど. • [Na]の低下速度も症状に影響する • 初期症状(<125-130mEq/L) – 悪心・頭痛・筋肉痛・全身 怠感・DTR↓ • (<115-120mEq/L) – CNS症状(意識障害, 変容, 動揺, 痙攣, 死亡) • 術後患者, 閉経前患者, 高齢者, thiazide内服中患者などは 脳浮腫を来たしやすいので治療には注意
  • 8. • 入院患者の低Na頻度 Study 135-144 <135 130-134 125-129 120-124 <120 *1 82.3% 14.5% 12.0% 1.9% 0.4% 0.2% *2 83.7% 12.8% 10.6% 1.6% 0.4% 0.2% *3 83.9% 12.8% 10.7% 1.6% 0.4% 0.2% *1 Am J Med 2009;122:857-65 *2 Am J Med 1999;106:399-403 *3 NEJM 1973;289:843-4 • 入院時の低Na血症, 入院中の低Na血症は, 死亡, 長期入院, 施設退院の独立Risk Factorとなる (Arch Intern Med 2010;170:294-302)
  • 9. 低Na血症の考え方 (Lancet 1998;352:220-8) • 低Na血症 → 濃度 • 血清Na量 と 血漿量のバランスが悪くなっている状態. – 血清Na量と [比較して] 血漿量が多い状態が低Na血症. 血漿量 血漿量 血漿量 血漿量 Na Na Na Na
  • 10. (Lancet 1998;352:220-8) • Hypovolemic Hyponatremia • Euvolemic Hyponatremia • Hypervolemic Hyponatremia ここで言う “Volume” とは, 体内Vol全体のことを言う. Not 血漿量! 体内Vol全体はNa量に依存する為, “Volume” = Na量と考える Hypervolemic 低Na Euvolemic 低Na 血漿量 Hypovolemic 低Na 血漿量 血漿量 血漿量 Na Na Na Na
  • 11. Hypovolemic 低Na • Hypovolemic Hyponatremia – Na Loss > H2O Loss – 機序1:【循環血液量↓】→【口渇, ADH↑】(or SIADH)   →【Na Loss】&【自由水再吸収】 – 機序2:【下痢・嘔吐・熱傷・発汗過多】 →【Na Loss】>【H2O Loss】 – 機序3:【腎障害, 低アルドステロン, 利尿薬】 →【Na再吸収低下】→【Na Loss】 – 尿中Naが増加しており, 血中K, Urea, Crの上昇を認める場合は Mineralocorticoid欠乏も考慮する – 他にRTA, 代謝性アルカローシス, Ketonuriaも原因となる 機序の鑑別に尿中Na濃度が重要となる
  • 12. Euvolemic 低Na • Euvolemic Hyponatremia – 自由水過剰, Na絶対量は変化無し – 機序1:【高浸透圧】→【ICFから自由水の移動】 • 高血糖, 浸透圧性利尿薬, 造影剤 • 血糖上昇 Δ100mg/dL → Δ[Na] 1.6-2.4mEq/L • 血糖<400mg/dLでは, ΔGlu 100mg/dL → Δ[Na] 1.4-2.4mEq/L – 機序2:【SIADH → 自由水再吸収UP】 • 入院患者の低Naで最多! • Malignancy, 肺疾患, CNS疾患, 薬剤性の4つが主 • 肺小細胞癌にて15-32%で認められ • SIADHを来たす肺炎で一番多い原因菌はLegionella
  • 13. – 機序3:【自由水飲水量UP】 • 神経因性多飲, Reset osmostat, beer potomania • 神経因性多飲は統合失調症に多い – Reset osmostat • Vasopressin分泌域値が高く、分泌されにくくなる。 • 四肢麻痺, 精神疾患, 結核, 低栄養が原因となる – Beer potomania • 慢性のアルコール中毒 • Na含有の少ないアルコールを大量飲酒 • ビール4L/day以上の飲酒で腎利尿機能を上回り, 自由水が貯留 – 他の原因; 内分泌, 薬剤性(Naの生体内Shift) • Glucocorticoid defiency, Hypothyroidism(粘液水種), Stress • 薬剤性(ADH作用, ADH分泌亢進作用)
  • 14. Hypervolemic 低Na • Hypervolemic Hyponatremia – Na gain < H2O gain – 機序1:【HF, 肝硬変, ネフローゼ, 腎不全】 → 【TBW↑, 循環血液量↓】 → 【ADH・口渇】 → 【自由水・Na再吸収UP】 – 低Naの程度は基礎疾患の重症度に比例する • 肝硬変では, NO代謝阻害 血管拡張, ADH増加 + アクアポリン2増加 自由水再吸収UP R-A-A系亢進 Na再吸収UP • 心不全, ネフローゼでも後者2つの機序は同等
  • 15. アプローチ • 低Naを疑うとき! :CNS症状+α – 高齢者 – 最近の利尿薬の開始 – 悪性腫瘍の病歴 – 肺、CNS疾患 – 外科疾患、最近のOPE歴 – 精神疾患 • 身体所見は神経所見だけでなく、Volume評価も! – Vital: HR, BP, Postural Vital signs – 粘膜所見, 浮腫, ツルゴール, 腹水, 肺水腫, JVP – Lab testは電解質・腎機能・尿性化学(浸透圧含む)
  • 16. どのタイプの低Naか? • 症例1; 59歳男性. 主訴 怠感. – 心不全にて循環器かかりつけ. 最近下肢の浮腫が出現したため, 外来にてラシックス20mg/dから60mg/dへ増量された. 他薬剤変更無し – 外来受診後は速やかに浮腫は消失したが, 受診4日後から 怠感が出現 受診1週間後、自宅で体動困難、 怠感が強いために来院. – 意識問題無し, BP120/60 HR90, BT36.8. 口腔粘膜は乾燥しており, 皮膚も乾燥. ツルゴールは延長している. 浮腫なし. 内頸静脈も虚脱. – 血液検査では, WBC 8000, Hb 16.5, PLT 20マン, Cre 1.5 BUN 35, Na 117, K 3.4, Cl 98.
  • 17. • 症例2; 60歳男性. – アルコール性肝炎とHCV肝炎の既往あるが, 病院受診していない. – 2週間持続する 怠感で来院. Vital Stable. 顔面, 四肢のPitting edema(++), 腹部膨隆. Fluid wave(+), Shifting Dullness(+)  – 採血では, WBC 4000, Hb 9.7, PLT 9マン AST/ALT 140/80, GGT/ALP 340/240, Bil 2.5, TP/Alb 4.5/2.3,  Cre 1.0, BUN 17, Na 115, K 4.3, Cl 90.  • 症例3; 79歳女性. – 多発性脳 塞による認知症. 誤嚥性肺炎で入院中. – 絶飲食で管理中, ソルデム3AG 500, ラクテック 500ml  生食100ml+ユナスピン 3g を1日3回で治療中. – フォロー採血にて, 入院時 Cre 0.7, BUN 18, Na 134, K 4.0, Cl 99が, 入院後4日で Cre 0.6, BUN 15, Na 125, K 4.1, Cl 90と低Na進行. – 舌は湿潤. 四肢の乾燥も無し. 浮腫無し. 胸水無し. 腹水無し.
  • 18. Na補正治療 • 低Na血症が判明するまで(採血結果がでるまで) – NS(500mL) or 乳酸リンゲル(500mL) 1本 • 低Na血症 + CNS障害 – 3%NSにて、1.5-2mEq/L/hrで3-4時間補正 – 補正は10mEq/L/dayまでにしておく (48hr以内に発症した低Naはもっと早くても良い) – 他の電解質補正も同時に行なう • 低Na血症 + Mild symptom – 0.5mEq/L/hr, 10mEq/L/dayならば問題なし – 経過観察のみでもOK(こっちの方がスタンダード) • 橋融解症候群
  • 19. Na補正治療 2 ⊿[Na] = ([輸液中のNa] – ([血清Na])/{([補正値] x [Wt])+1} ⊿[Na]:輸液1L毎の血清Naの変動値 輸液中Na: 補正値:  5%ブドウ糖液 0 mEq/L  小児 0.6  デキストリン 77mEq/L  成人男性 0.6  NS 154mEq/L  成人女性 0.5  3%NS 513mEq/L  老年男性 0.5  乳酸リンゲル 130mEq/L  老年女性 0.45
  • 20. 低Na血症補正の注意点 • Na補正速度は<0.55mEq/L/hrを維持. – 24hrで<12mEq/L, 48hrで<18mEq/Lの補正が推奨される (J Am Soc Nephrol 1994;4:1522-30) • 血清 Na=<105mEq/Lの56 Casesを解析. – その内14名が補正に伴う神経症状を認めた(恒久的10名, 一時的4名) – 神経症状; 痙攣, 意識障害, 構音障害, 歩行障害, 頭痛, 嘔気など – 神経症状出現 vs 非出現群の比較. All pt Chronic HypoNa Variable Cutoff 神経障害出現 神経障害出現 ~120mEq/Lまでの補正速度 =<0.55mEq/L/hr 0 0 >0.55mEq/L/hr 35% 56% 24hrでの補正量 =<12mEq/L 0 0 >12mEq/L 33% 50% 48hrでの補正量 =<18mEq/L 0 0 >18mEq/L 33% 52%
  • 21. タイプに応じた治療 • 症例1; 59歳男性, 脱水症, 利尿薬によるHypovolemic 低Na – Na含有溶液 = 外液(生理食塩水, リンゲル)にて 補正するのがそのまま治療となる. 血漿量 血漿量 Na Na
  • 22. • 症例2; 60歳男性,肝硬変,Hypervolemic 低Na – Na負荷は治療となり得るか? – むしろ利尿をかけることが治療となるかもしれない. – 肝硬変では, 全体のVolは多いが, 有効循環血漿量は少ない.  → レニンーアルドステロン系が亢進し,    Na再吸収が亢進し, 体内総Naが増量. – ACE阻害薬, ARBs, スピロノラクトンにて阻害しつつ, ラシックスにて利尿をかけ, 必要があればNaを補充. 血漿量 血漿量 Na Na
  • 23. • 症例3; 79歳女性. おそらくはEuvolemic 低Na – Naの総量は変わっていない. → Na負荷は本来必要なし. – 理想は自由水のみ除去するのが良く, バソプレッシン受容体阻害薬が それに当たるが国内ではIV薬のみ.(海外では内服もあり) – 従って, 水制限, Na負荷, ラシックスによる利尿をバランスよく選択. – あとは原疾患の診断と治療が大事. • Euvolemic 低Naの原因は? – SIADH  血漿量 血漿量 – 甲状腺機能低下症 – 副腎不全 – 神経因性多飲 Na Na – Reset osmostat, Beer potomania, etc...
  • 24. SIADHとは? • ADH; 抗利尿ホルモンの分泌亢進 or 腎での感受性UP – 自由水の再吸収が亢進し, 尿中Na濃度が上昇. – 注意点は, 自由水の再吸収に関与するのであって, Na排泄を促進するわけではないということ! 自由水 ↑↑, 血中Na →, 基本的にはEuvolemiaとなる. (Na再吸収機構は障害されていない!) – ただし, 細胞外液の増加によりNa再吸収が低下する機序はある. – 治療は飲水制限 Hypovolemiaとなることで, Na再吸収増加 自由水↑↑, 血中Na ↑とすることで, 代償される. – 脱水 Na再吸収亢進 UA再吸収亢進となり, FENaの改善とともにFEUAの改善も認められるのが特徴であり, FEUAの改善が認められない場合は, Renal salt wasting, Cerebral salt wastingと考えられる
  • 25. SIADH原因 • Malignancy – 気管支由来, 頭頚部腫瘍・CNS・膵癌・血液腫瘍 • 肺疾患 – 肺炎, 肺気腫, 結核, Aspergillus, COPD, 乳児気管支炎 • CNS疾患 – 髄膜炎, 脳症, 脳膿瘍, Stroke, 外傷, 術後 • 薬剤性 – SSRI, TCA, フェノチアジン – 抗癌剤, 抗てんかん薬, 経口糖尿病薬, NSAID – 覚醒剤 • SIADHの原因としてHIVも重要 – AIDS患者の35%がSIADHを合併する Pneumocystis carinii肺炎, CNS感染, 悪性腫瘍が主な原因
  • 26. SIADHの診断 • H21年度SIADHの診断と治療の手引きより. – 診断は以下の7項目を認める. • 低Na血症(<135mEq/L) • 血漿バソプレシン値; Na<135mEq/Lで検出される. • 血漿浸透圧<280mOsm/kg • 尿浸透圧>300mOsm/kg • U-Na ≥20mEq/L  • 腎機能 Cre≤1.2mg/dL • 血清コルチゾール>6µg/dL
  • 27. SIADH診断時の問題点 • 症例; 87歳女性 – 脳 塞後, 食事摂取も不良, 誤嚥性肺炎で入院中. – 血液検査にて低Na血症 115mEq/L認めたため, コンサルト. – 意識は混濁(元々), BP 100/50, HR 80reg, BT 37.1, RR 22, Sat 95%. – 所見; 口腔内はいつも開口していて、乾いている. 皮膚は年齢相応というようなシワシワ具合. 浮腫無し. – 血液検査; WBC 7000, Hb 11.4, PLT 18マン,  Cre 1.0, BUN 20, Na 120, K 4.0, Cl 90. 浸透圧 240mOsm, 尿生化学; 尿Cre 30, U-UN 360, U-Na 15, 尿浸透圧 500mOsm. これはHypovolemic? or Euvolemic?
  • 28. 尿量低下時は尿中Naも低い • 通常Euvolemic低NaであるSIADHと, 低張性脱水症(Hypovolemic 低Na)は合併し得る. • 低循環時(Hyponatremic)のSIADHでは尿中Naも低下する. • その両者の鑑別, 合併の鑑別は可能か? – 42名のHyponatremic SIADH, – 21名のHyponatremic SD(salt depletion) = 低張性脱水, – 66名のControlで評価. Nephron Physiol 2004;96:11-18
  • 29. ● SIADH, ⃝ SD患者 • SD群では大体 UNa<30mEq/L,  FENa<0.5%だが, • SIADH群でも U/PCre >140で 尿中Na濃度, FENaも低下する. Fig. 1. Relationships between UNa and U/P creat (upper panel) and between FENa and the U/P creat (lower pane 42 SIADH patients (P) and in 21 salt-depleted patients ([). Nephron Physiol 2004;96:11-18
  • 30. Control群のプロット. • SIADH群に類似. >> SIADHとは, 低Na状態で健常人と 同じ様なADH分泌を 示す病態と言える Nephron Physiol 2004;96:11-18
  • 31. Table 1. Comparison of biochemical volume-related parameters in salt-depleted patients (SD), SIADH patients and normonatremic contols (CO) with different diuresis, indirectly evaluated by the urinary to plasma creatinine ratio • U/P Cre <140, >140別の各パラメータ (data expressed as mean + SD) U/P creat ! 140 U/P creat 1 140 CO SD SIADH CO SD SIADH (n = 38) (n = 15) (n = 20) (n = 28) (n = 6) (n = 22) Sodium, mEq/l 140B2 124B4* 127B4* 139B2 128B3* 126B4* Urea, mg/dl 34B6 49B25* 22B9* 32B9 37B7 22B9* Creatinine, mg/dl 0.9B0.2 0.9B0.3 0.7B0.1 0.8B0.2 1B0.2 0.8B0.2 Uric acid, mg/dl 5.6B1.4 5.4B2.3 2.5B0.6* 5.7B1.4 4.8B1.3 3.8B1.6* UNa, mEq/l 98B36 22B19* 96B46** 112B48 21B16* 71B43** UK, mEq/l 34B17 42B19 37B12 62B33 82B28 60B29 UNa+UK/PNa 0.9B0.4 0.4B0.3* 1B0.4** 1.2B0.4 0.6B0.3* 0.8B0.3* Ucreat, mg/dl 74B29 84B35 62B15 163B50 214B88 153B40 FENa, % 0.9B0.3 0.2B0.2* 0.9B0.4** 0.4B0.2 0.1B0.04* 0.3B0.2** FEurea, % 38B10 36B12 58B17* 35B10 31B10 46B17*, ** FEUA, % 8B3 9B5 18B7* 7B3 10B4 12B7* U/P creat 85B28 92B30 89B21 194B48 218B46 191B40 * p ! 0.02 compared to controls; ** p ! 0.05 compared to salt-depleted patients. UNa + UK/PNaはelectrolyte free water clearanceを示唆. <1でClearance亢進, >1で低下を示唆する. SIADHでは>1となるが, patient showed a clearly higher FENa value between 0.3 and 0.5% can be seen in SD patients with his corresponding FECl value (0.18%). This normal or low U/P creat values, but for U/P creat values 上記からはあまり宛に成らないことが分かる. red from bullous epidermolysis. Vomiting above 125, the highest corresponding FENa value was ioned in his history. only 0.11%. Despite a certain degree of ‘overlapping’ nship between UNa and U/P creat in the 42 between the 2 groups, figure 1 (lower panel) shows that Nephron Physiol 2004;96:11-18
  • 32. Nephron Physiol 2004;96:11-18 • FENa, FEureaによるSIADH, SDの鑑別 U/PCre <140では, Fig. 3. Relationships between FENa and FEurea in 20 SIADH patients (P) and 15 salt-depleted patients ([) with SD(低張性脱水)群はFENa<0.5% 且つ FEurea<55%を満たす. U/P creat below 140 (left panel) and in 22 SIADH patients (closed circles) and 6 salt-depleted patients ([) with U/P creat above 140 (right panel). それ以外ならば殆どがSIADHと言える. U/PCre >140では,(尿量低下時)では, panel). When U/P creat is below 140, SD patients are all several biochemical parameters, due to different body but one, localized in the area described by FENa !0.5% compositions. Plasma sodium was monitored every 12 h, SD群はFENa<0.15% 且つ FEurea<45%を満たす. and FEurea !55%. SIADH patients differ from them by to avoid too excessive increase or decrease of plasma sodi- either a FENa 10.5%, or a FEurea 155%. When U/P um. In our experience, mean plasma sodium after 2 liters それ以外ならば殆どがSIADHと言える. creat is higher than 140, SD patients cluster still together, isotonic saline in SIADH, slightly increases [4, 5]. About but the recognition area is now restricted to perhaps a low- 25% of our SIADH patients show a slight decrease of plas-
  • 33. SIADHと脱水患者は U/PCre値とFENa, FEureaで鑑別する • U/PCre <140では, – FENa>0.5% or FEurea >55%ならばSIADH. • U/PCre >140では,(尿量低下時) – FENa>0.15% or FEurea >45%ならばSIADH Nephron Physiol 2004;96:11-18
  • 34. SIADH診断時の問題点 • 症例; 87歳女性 – 脳 塞後, 食事摂取も不良, 誤嚥性肺炎で入院中. – 血液検査にて低Na血症 115mEq/L認めたため, コンサルト. – 意識は混濁(元々), BP 100/50, HR 80reg, BT 37.1, RR 22, Sat 95%. – 所見; 口腔内はいつも開口していて、乾いている. 皮膚は年齢相応というようなシワシワ具合. 浮腫無し. – 血液検査; WBC 7000, Hb 11.4, PLT 18マン,  Cre 1.0, BUN 20, Na 120, K 4.0, Cl 90. 浸透圧 240mOsm, 尿生化学; 尿Cre 30, U-UN 360, U-Na 15, 尿浸透圧 500mOsm. FENa 0.42%, FEUN 60% SIADH±脱水症
  • 35. 利尿薬+SIADHでは? • SIADHの診断には, 血清浸透圧低下, Euvolemia, U-Na>30mEq/Lが必要 – しかしながら, 利尿剤内服患者では正確性に欠ける – FE-UAは利尿剤に影響されず, U-NaよりもSIADH診断に有用 U-Na FE-UA FE-Na FE-Urea S-UA  >30mEq/L  >12%  >0.5%  >55%  <4mg/dL 利尿薬 + - + - + - + - + - SN 94% 100% 86% 63% 75% 81% 46% 68% 65% 83% SP 24% 69% 100% 87% 47% 71% 96% 94% 76% 83% PPV 39% 83% 100% 83% 37% 78% 87% 94% 55% 87% NPV 89% 100% 95% 68% 81% 81% 82% 68% 82% 79% (J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2991-7)
  • 36. • FE-UAのCutoff for SIADH FE-UA 12% 11% 10% 9% 8% 利尿薬 + - + - + - + - + - SN 86% 63% 86% 75% 86% 81% 86% 75% 100% 100% SP 100% 87% 94% 80% 88% 73% 85% 60% 73% 53% PPV 100% 83% 86% 80% 75% 76% 71% 67% 61% 70% NPV 95% 68% 94% 75% 94% 79% 93% 70% 100% 100% – 利尿薬内服中の患者のSIADH診断にはFE-UA >12%が有用 (J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2991-7)