Summary of MERS (2015 Lancet Seminar)

1. 2015 Lancet June 3, Online published
Zumla A, Hui DS, Perlman S
Summarized by lungdrcho

2. 서론
• MERS 첫 증례보고
• 2012년 6월 사우디아라비아 제다의 병원에서 중증호흡부전으로 사망한 환자 사례
• 처음에는 인간코로나바이러스-EMC로 명명, 이후 MERS-CoV로 변경.
• CD26으로 알려진 dipeptidyl-petidase 4 (DPP4)가 숙주세포 내로 들어가는데 있어 숙주세포
표면의 수용체에서 인식됨.
• 호흡기 비말감염전파로 전염되며 주로 당뇨와 신부전과 같은 동반질환이 있는 환자에서
특히 높은 사망률을 보이고 현재까지 가족 내, 병원 내 발생이 보고되었음.
• 주로 봄철(특히 4-6월)에 병원 기반 클러스터 발생의 형태로 2013, 2014년까지도 증례들이
보고되었고 일부 사례들은 연중 지속적으로 발견되고 있음.
• 특히 공중보건학적으로 MERS-CoV가 문제가 되는 것은 184개의 나라에서 온 수백만명의
순례자들이 성지순례(Hajj, Umrah)를 위해 사우디아라비아를 거쳐가기 때문임. 다행히도
2013, 2014년은 성지순례와 관련된 환자 발생이 없었음.

3. 환자 정의 Case definitions
• 크게 의심suspected, 확진confirmed, 가능probable MERS으로 구분함.
• WHO, US CDC, 사우디아라비아 보건부에서 각각 진단 기준이 개발되었음.
(해당 가이드라인 website는 별도 참조)
• 현재 의심 혹은 확진 환자 기준은 국내 배포된 자료 참조
• 가장 최근 개정된 지침은 2014.12.8. 사우디아라비아 보건부에서 만들어진
것으로 여기에는 의료기관연관 MERS-CoV 폐렴에 대한 처치에 대한 내용을
함께 담고 있음.

5. • 가장 많은 환자를 보고한
나라는 사우디아라비아임.
• 2015.5.30 현재
1016명 환자/447명 사망
(44% 사망률)

6. Virology
• 단일서열 RNA 코로나바이러스임.
• DPP 4가 숙주세포로 들어가는데 결정적인
역할을 함.
• 바이러스의 생존 자체에는 필요하지 않은
보조 단백질이 감염된 동물에서
선천면역기능에 문제를 일으킴
• MERS-CoV의 경우 5개의 보조 단백질이
있는데 기본적으로 SARS-CoV와는 전혀
다르고, 이러한 차이가 두 바이러스의
치료에 있어 1형 인터페론의 효과의 차이를
가져오는 것으로 이해하고 있음.

7. Virology, continued
• 코로나바이러스는 돌연변이 및 재조합 비율이 높고 이것은 숙주 종을 건너갈
수 있음.
• 이는 다른 여러 코로나바이러스의 “cross-species transmission”과도 일치하는 소견임.
• 다만 이러한 새로운 환경에 대한 적응 능력이 MERS-CoV가 더 강한 병독성을
획득하고 사람간 전파의 능력을 획득하게 하는 것이 아닌가 우려가 있지만
아직까지는 확인되지 않았음.

8. MERS-CoV vs. SARS-CoV
• 기본적으로 MERS-CoV는 DPP4에, SARS-CoV는 ACE2에 각각 붙게 되면서
숙주세포 내로 들어가게 됨.
• SARS-CoV의 경우와 달리 MERS-CoV는 사람 인구집단 내에서 전파되는 동안
변이가 별로 일어나지 않았음. 때문에 같은 DPP4 수용체를 가진 다른 여러
동물들에서도 낙타와 사람과 유사한 감염증을 일으킬 수 있다고 여겨지고
있음.
• 어쨌든 SARS와 MERS가 다른 감염 양상을 보이는 것은 바로 이러한 상대적
차이에 기인하며 수용체 결합 및 단백분해효소의 작동에 대한 이해가 향후
코로나바이러스의 사람 감염 기전을 예측하는데 도움이 될 것임.

9. Pathogenesis, Pathology
• 가장 중요한 임상양상은 급성중증호흡부전과 신부전임
• 현재까지 알려진 문헌에 따르면 신부전 동반이 흔한 것으로 알려짐.
• 신부전이 저산소 손상 때문인지 직접적인 콩팥 감염 때문인지는 잘 모름.
• 콩팥에도 DPP4가 높게 발현되기 때문에 후자 역시 설득력 있음.
• 현재까지 환자에서 감염된 부위의 조직 시료에 대한 분석은 거의 없음.
• 문화적, 종교적 이유 때문
• 때문에 조직학적 소견에 대한 지금까지의 결과는 대부분 실험실 환경에서
감염된 동물 조직에 대한 내용임.
• Macaque, Marmoset, Camel, Mouse

10. Experimental animal models
• Macaque, marmoset
• 임상양상이 다름. Marmoset의 경우 중증 감염의 모델이 될 수 있음.
• Camel
• 비염 증상 외 전신질환 양상은 잘 보이지 않음.
• 이 기간 동안에도 수일간 바이러스 shedding 가능, 낙타-낙타, 낙타-사람 전파 가능.
• Mouse
• 있는 그대로는 MERS-CoV에 취약하지 않아 사람의 DPP4를 발현하는 아데노바이러스로
감염을 시켜서 미리 감작한 상태로 실험이 가능.
• Type 1 인터페론이나 백신 등 치료의 효과를 알아보는 모델이 있음.

11. 면역성 Immunity
• 아직까지 MERS-CoV 감염에서 회복된 환자가 어떤 방어면역반응을 보였는지 알려진
내용은 거의 없음. (단지 SARS-CoV를 포함한 다른 코로나바이러스 근거한 결과들임.)
• 선천 면역 Innate immunity
• MERS-CoV는 실험실적 세포배양 환경에서 선천면역반응을 약화시켜 delayed pro-
inflammatory cytokine response를 초래함. (이른 바 “cytokine storm”)
• 이는 SARS 감염 환자에서, 회복된 경우 선천면역반응이 빨리 끝남과 동시에 항 SARS-CoV
항체가 나타나는 것에 반해, MERS의 경우 중증 감염으로 진행했을 경우 B세포/T세포의
면역능력 저하와 함께 inflammatory cytokine 발현이 길어지는 현상과 일치함.
• 후천 면역 Adaptive immunity
• 항 SARS-CoV 항체 반응은 감염 후 6년이 지나면 사라지나 T세포 반응이 그 때까지도
유효하므로 백신은 단기간에 한해서만 유효할 것으로 보임.

12. 역학 Epidemiology
• 사람에서의 MESR-CoV의 전파경로에 대해서는 잘 알려져 있지 않음.
• 일부에서는 박쥐를 감염원으로 의심할 수 있는 연구들이 있으나 아직까지 박쥐에서는
MERS-CoV가 한번도 배양된 적이 없으며 박쥐로부터 사람에게 직간접적으로 옮겨왔다는
증거도 없음.
• 아라비아반도 내 다른 동물종에서는 혈청학적 감염이 확인되었음.
• 대표적인 동물이 낙타이며 그 외 소, 염소, 양 등에서는 확인된 바 없음.
• 중요한 것은 과연 MERS-CoV가 낙타 혹은 사람에서 새롭게 출현한 것인지 아니면 오래
전부터 존재해 왔지만 그동안 발견되고 있지 않았던 것인지에 대한 의문임.
• 2012년 사우디아라비아 도축장에서 일하는 사람으로부터 수집된 혈액 샘플에서 시행된 연구
결과에서는 항 MERS-CoV 항체는 전혀 검출되지 않았음.
• 반면, 1993년 사우디아라비아, 2003 아랍에미레이트에서 많은 낙타 혈액에서는 항 MERS-CoV
항체가 발견되었음.
• 한편, 많은 사우디아라비아 낙타들은 동아프리카에서 수입되었으며, 아프리카 지역 낙타에서
MERS-CoV가 혈액에서 발견되었다는 문헌은 이미 1992년에 발표된 적이 있어 오래전부터
낙타집단에서는 MERS-CoV는 광범위하게 퍼져 있었음을 짐작케하는 소견임.

13. 낙타-사람간 전파
• 아직까지도 낙타-사람간 직접적 전파의 가능성은 뚜렷하지 않으나 몇 가지
간접적인 전파의 가능성은 다음과 같음.
• 살균처리되지 않은 낙타의 우유를 통한 감염
• 감염된 낙타와 사람에서 발견된 바이러스가 거의 같은 종임.
• 다른 중간숙주로부터의 감염 가능성
• 유럽산 헤지독
• 그럼에도 불구하고 현재까지는 낙타-사람간 전파가 유일하게 확인된 동물
감염원임.
• 낙타와 접촉인 높은 직종일수록 혈청 역가는 높은 경향을 보임.

14. 사람 간 전파
• 지금까지 집단 발병을 통해 잘 확인되어 있음.
• 2013년 사우디아라비아 Al-Hasa 병원 내 투석 받는 23명 환자 발병 사례: 65% 사망률
보임.
• 2014년 사우디아라비아 Jeddah 사례
• MERS-CoV의 R0는 대부분 0.7 미만임. 반면 SARS-CoV의 경우 1을 넘음.
• 중증의 증상 있는 병은 대개는 동반질환이 있는 환자에서 발생.
• 당뇨, 신부전, 면역저하자.
• 하지만 기저질환이 없는 경우도 감염의 보고는 있음.
• 다음의 figure가 논문의 내용을 담고 있는 핵심임.

16. Virus evolution
• 감염된 환자들의 바이러스
계통도를 살펴보면 현재까지 사람
감염사례는 크게 4가지 단계통군에
의한 것으로 볼 수 있음.

17. Clinical features 임상양상
• 임상적으로 MERS-CoV 감염은 무증상에서부터 중증 폐렴, ARDS, 패혈성쇼크,
다발성장기부전에 이은 사망까지 가능함.
• SARS와 달리,
• 75%가 한 가지 이상 동반질환을 가지고 있었고
• 사망자도 이점에서 차이가 있고
• 입원을 요하는 중증 감염도 더 많았음.
• 잠복기는 5일 이상으로 추정되나 14일까지도 가능.
• 증상발생부터 입원까지 중앙값은 4일 (n=62) 중환자실 입실까지는 5일 (n=35),
사망까지는 11.5일 (n=40)

19. Clinical features 임상양상, continued
• 전형적 증례
• 발열, 기침, 오한, 인후통, 근육통, 관절통  호흡곤란 및 폐렴 (1주일이내)
• 1/3 정도에서는 구토, 설사 등의 위장관 증상 나타남. (SARS와 유사)
• 중증 감염의 위험인자
• 면역저하 상태; 비만, 당뇨; 심질환 및 폐질환; 저알부민혈증; 고령
• SARS에 비하면 임상양상에 대한 정보도 매우 적은 편임.
• 바이러스 RNA는 호흡기 검체, 특히 하기도 검체에서 높음.
• 한달까지도 하기도에서 검출이 될 수 있다는 보고가 있음.

20. 검사실 소견
• 백혈구감소증 (특히 Lymphopenia)
• Consumptive coagulopathy
• Creatine 상승, LDH 상승, AST/ALT 상승
• 다른 호흡기바이러스 동반 감염
• 파라인플루엔자, 리노바이러스, 인플루엔자A/B (pandemic H1N1 포함), HSV
• 기계 환기 중인 환자에서 병원 내 2차 세균 감염
• Klebsiella, Staphylococcus, Acinetobacter, Candida
• CXR: 주로 상엽보다는 하엽을 침범, SARS보다 훨씬 빠르게 악화

21. Diagnosis 진단
• 바이러스 핵산 검출 혹은 혈청학적 진단 두 가지 방법이 있음.
• 핵산 검출
• RT-PCR (최소한 2가지 이상의 specific genomic target)
• upE(민감도가 높아 선별검사에 유용)
• ORF 1b(주로 확진검사), ORF 1a
• 다른 코로나바이러스를 포함한 호흡기바이러스 교차반응은 보이지 않음.
• 2차 양성 PCR product에 대한 sequencing
• RdRp in ORF 1b, N genes
• 호흡기검체에서 양성인 경우 혈청, 소변, 대변에서도 검출될 수 있음.
• 최종 연속적으로 2번이상 음성이 확인될 때까지 2-4일마다 추적 검사
• 혈청학적 진단
• 2주-3주 뒤, ELISA
• 다른 코로나바이러스와 교차반응이 가능함으로 해석에 유의

22. Treatment 치료
• NO specific drug exists
• 다양한 약물들이 동물실험에 효과가 확인된
바 있음.
• 회복된 사람으로부터 얻은 중화항체 및
혈청이 효과가 있다는 보고도 있음.
• 스테로이드 사용은 주의.
• 사망률 감소에 대한 임상적 근거는 없음.
SARS에서는 오히려 나쁜 결과도 있었음.
• 구체적 내용은 국내 지침 참조

23. Prevention 예방
• 기본적으로 비말 및 접촉 감염 주의이며 현재까지 알려진 내용과 크게
다르지 않음.
• 감염된 낙타의 경우 비염 증상 이외에 다른 감염의 징후는 없지만 이 때에도
분비물에서 바이러스 shedding은 가능한 것으로 되어 있음.
• 감염된 낙타의 우유에서 검출 가능하며 장기간 안정적으로 생존할 수 있음.
• 낙타와 관련된 직업 및 접촉 가능성 있는 직종 군에 대한 주의가 필요함.

24. Unanswered questions 미해결 질문들
• 여전히 동물기원 감염일 가능성이 있으나 다른 경로를 통해서 감염의
가능성이 있음. 그러나 잘 모르는 내용이 더 많으므로 결론 내릴 수는 없음.
• 산발적으로 발병하는 점 때문에 in-depth case-control 연구 및 2차 전파와
관련된 연구가 어려움. 특히 사람간 전파에서 무증상 감염자의 역할에 대한
연구가 필요함.
• 그 밖에 여러 가지 모든 것들에 대해 알려진 지식이 별로 없어 치료제
개발에도 난항이 있음.

25. Conclusions 결론
• MERS-CoV is not yet fully adapted to infectious people and person-to-
person transmission is not yet sufficiently efficient for pandemic
potential.
• It continues to be an endemic, low-level public health threat.
However, the virus could mutate to have increased interhuman
transmissibility, increasing its pandemic potential.
• Further genomic studies will provide insights into the molecular
characteristics, mutation rates, and virus transmission dynamics,
defining factors crucial for species specificity and virulence, and
enabling the discovery of new drug targets, novel drugs, diagnostic
tests, and vaccines.