Anticoagulation Therapy in Thrombotic Disorders ผู้ช่วยศาสตราจารย์ ดร. อรัมษ์ เจษฎาญานเมธา ภ.บ., Pharm.D., Ph.D. แหล่งข้อมูล เอกสารประกอบการสอนของอาจารย์อรัมษ์ เจษฎาญาณเมธา update ปี 56 กราบขอบพระคุณ ผู้ใช้นามแฝง "เด็กชายสมันตภัทร แฟนคลับอาจารย์กวง" https://www.facebook.com/groups/130351363675246/

1. 1|page
การใช้ยาต้านปัจจัยการใช้ยาต้านปัจจัยแข็งตัวของเลือดในแข็งตัวของเลือดในภาวะภาวะผิดปกติจากผิดปกติจาก
การเกิดการเกิดลิ่มเลือดลิ่มเลือดภายภายในร่างกายในร่างกาย
AAnnttiiccooaagguullaattiioonn TThheerraappyy iinn TThhrroommbboottiicc DDiissoorrddeerrss
ผู้ช่วยศาสตราจารย์ ดร. อรัมษ์ เจษฎาญานเมธา
ภ.บ., Pharm.D., Ph.D.
เป้าหมาย
เพื่อให้ผู้เรียนได้รับความรู้เบื้องต้นเกี่ยวกับ พยาธิสรีรวิทยาของภาวะผิดปกติจากการเกิดลิ่มเลือดภายใน
ร่างกาย (thrombotic disorders) เภสัชวิทยา และหลักการใช้ยาต้านปัจจัยแข็งตัวของเลือด (anticoagulants) รวมถึง
พัฒนาทักษะในการให้คาปรึกษาและดูแลผู้ป่วยที่ได้รับยาต้านปัจจัยแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทานวาร์ฟาริน
(warfarin)
วัตถุประสงค์เชิงพฤติกรรม
เมื่อสิ้นสุดการศึกษาบทเรียนนี้แล้ว ผู้เรียนจะมีความสามารถดังต่อไปนี้
1. อธิบายถึงพยาธิสรีรวิทยาของความผิดปกติจากการเกิดลิ่มเลือดภายในร่างกายได้
2. อธิบายถึงเภสัชวิทยาของยาต้านปัจจัยแข็งตัวของเลือดในกลุ่ม heparins, warfarin, direct thrombin
inhibitors และ direct factor Xa inhibitors ได้
3. ระบุประโยชน์ในการรักษาของยาต้านการแข็งตัวของเลือดในกลุ่ม heparins และ warfarin ได้
4. อธิบายถึงการเลือกยา ขนาดยาเริ่มต้น ขนาดที่คงไว้ซึ่งผลในการรักษา และการตรวจติดตามผลการรักษา
ของยาต้านปัจจัยแข็งตัวของเลือดในกลุ่ม heparins และ warfarin ได้
5. ระบุถึงผลไม่พึงประสงค์ที่พบได้บ่อยจากการใช้ยาต้านปัจจัยแข็งตัวของเลือดในกลุ่ม heparins และ
warfarin พร้อมทั้งเสนอแนะวิธีแก้ไขผลไม่พึงประสงค์ที่เกิดขึ้นได้
6. ระบุถึงอันตรกิริยาระหว่างยากับยา และยากับอาหารของยาต้านปัจจัยแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทานวาร์
ฟาริน พร้อมทั้งเสนอแนะวิธีแก้ไขได้
7. ให้คาปรึกษาแก่ผู้ป่วยที่ได้รับยาต้านปัจจัยแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทานวาร์ฟารินได้
8. ตระหนักถึงบทบาทสาคัญของเภสัชกรในการให้บริบาลทางเภสัชกรรมแก่ผู้ป่วยที่ได้รับยาต้านปัจจัยแข็งตัว
ของเลือด

2. page|2
2
พยาธิสรีรวิทยาของภาวะผิดปกติจากการเกิดลิ่มเลือดภายในร่างกาย
(Pathophysiology of Thrombotic Disorders)
Hemostasis
เมื่อเกิดบาดแผลหรือการทาลายเนื้อเยื่อ เช่น หลอดเลือดฉีกขาด จะเกิดการสร้างลิ่มเลือดขึ้นอย่างรวดเร็ว
เพื่อป้องกันการสูญเสียเลือด และรักษาสมดุลของระบบไหลเวียนเลือดภายในร่างกาย เรียกกระบวนการนี้ว่า
hemostasis ประกอบด้วย การเกิด platelet adhesion กับโปรตีน เช่น คอลลาเจน หรือ von Willebrand factor
ภายในชั้น subendothelium ตามด้วยการปลดปล่อยสารอื่นๆ จากเกล็ดเลือดออกมากระตุ้นเกล็ดเลือดอื่นๆ ณ
บริเวณที่มีการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อ ผลสุดท้ายเกล็ดเลือดที่ถูกกระตุ้นจะกิดการเกาะกลุ่มที่เรียกว่า platelet
aggregation ได้เป็น platelet plug ขึ้น ณ บริเวณที่มีการเริ่มต้นทาลายเนื้อเยื่อ การเกาะกลุ่มของเกล็ดเลือดนี้จะ
เกิดขึ้นเร็วมาก จึงช่วยป้องกันการสูญเสียเลือดโดยปิดกั้นบริเวณที่มีการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อได้อย่างรวดเร็ว เมื่อ
เนื้อเยื่อถูกทาลายและมีการกระตุ้นเกล็ดเลือดก็จะเกิดการกระตุ้นกระบวนการแข็งตัวของเลือด (coagulation
cascade) ขึ้นในเวลาเดียวกัน โดยมีการกระตุ้นปัจจัยในการแข็งตัวของเลือด (coagulation factors หรือ clotting
factors) ซึ่งโดยปกติไม่สามารถออกฤทธิ์ได้ (inactive) ให้ออกฤทธิ์ (active) ได้ ผลจากกระตุ้นปัจจัยในการแข็งตัวของ
เลือดเหล่านี้ ในที่สุดนาไปสู่การสร้างเส้นใยไฟบริน (fibrin strand) ขึ้นปกคลุมเกล็ดเลือดที่เกาะกลุ่มกันอยู่ให้มีความ
คงทนยิ่งขึ้น ลิ่มเลือดที่เกิดขึ้นนี้ เรียก hemostatic plug เป็นกลไกในทางสรีรวิทยาของร่างกายเพื่อป้องกันการสูญเสีย
เลือดออกจากร่างกาย กระบวนการแข็งตัวของเลือดจากการกระตุ้นปัจจัยในการแข็งตัวของเลือดเหล่านี้แบ่งได้เป็น
intrinsic และ extrinsic pathway ดังแสดงในรูปที่ 1
รูปที่ 1. กระบวนการแข็งตัวของเลือด (coagulation cascade) จากการกระตุ้น intrinsic หรือ extrinsic pathway เมื่อเกิดการบาดเจ็บ
ของเนื้อเยื่อจะเกิดการกระตุ้น extrinsic pathway โดยการปลดปล่อย tissue factor ออกมาจาก endothelium ซึ่งกระตุ้นให้ factor VII เปลี่ยนเป็น
factor VIIa และเข้าสู่ common pathway ในขณะที่การสัมผัสของโปรตีนในเลือดกับพื้นผิวเกล็ดเลือด หรือโปรตีนคอลลาเจนจะก่อให้เกิดการกระตุ้น
intrinsic pathway จนได้ factor IXa ก่อนเข้าสู่ common pathway เช่นกัน

3. 3|page
เมื่อ coagulation cascade ถูกกระตุ้นขึ้น ร่างกายก็มีกระบวนการที่จะจากัดการแข็งตัวของเลือดไว้เฉพาะบริเวณที่มี
การบาดเจ็บของเนื้อเยื่อเท่านั้น กระบวนดังกล่าวได้แก่ (1) การมีสารต้านการทางานของ coagulation factors ต่างๆ เช่น
antithrombin (AT) III ซึ่งสามารถรวมตัวกับปัจจัยในการแข็งตัวของเลือดที่ถูกกระตุ้นแล้ว เช่น thrombin (factor IIa), factors
IXa, Xa, XIa, และ XIIa ในการออกฤทธิ์ของ ATIII นั้นจาเป็นต้องรวมตัวกับ heparin-like molecules ซึ่งปรากฏอยู่บนผิวของ
endothelial cells จึงจะยับยั้งการทางานของ coagulation factors ได้อย่างรวดเร็ว (2) ในกระแสเลือดยังมีโปรตีนที่มีฤทธิ์เป็น
antithrombotic คือ protein C และ protein S สารทั้งสองโดยปกติจะไม่ active จนกว่าจะถูกกระตุ้นโดยการทางานของ
thrombin Activated protein C และ S สามารถทาลาย factors Va และ VIIIa ที่ทาหน้าที่เร่งกระบวนการสร้างไฟบริน
ดังนั้น activated protein C และ S จึงจัดเป็นสารต้านการเกิดลิ่มเลือดตามธรรมชาติของร่างกาย (3) อีกกระบวนการหนึ่ง
ซึ่งยับยั้งการเกิดลิ่มเลือด คือ plasminogen-plasmin system ซึ่งจะถูกกระตุ้นโดย plasminogen activator จาก endothelial
cells เมื่อ plasminogen ถูกเปลี่ยนเป็น plasmin จะย่อยสลายไฟบรินที่เกิดขึ้นจึงจากัดการเกิดลิ่มเลือดไว้ ณ บริเวณที่มีการ
บาดเจ็บของเนื้อเยื่อเท่านั้น
Thrombosis
ภายใต้สภาวะที่มีความผิดปกติ เช่น การเกิดพยาธิสภาพในส่วนต่างๆ ของระบบหัวใจและหลอดเลือด อาจมี
การสร้างลิ่มเลือดขึ้นภายในหัวใจและหลอดเลือดของร่างกายได้ กระบวนการเกิดลิ่มเลือดในภาวะที่ผิดปกติเช่นนี้
เรียกว่า thrombosis ลิ่มเลือดผิดปกติที่เกิดขึ้น เรียกว่า thrombus (ในรูปพหูพจน์ คือ thrombi) โดยกระบวนการเกิด
ลิ่มเลือดที่ผิดปกตินี้อาจเกิดขึ้นภายในห้องหัวใจ (cardiac thrombosis) หลอดเลือดดา (vein thrombosis) หรือ หลอด
เลือดแดง (arterial thrombosis) ก็ได้ จากการศึกษาพบว่า ลิ่มเลือดผิดปกติที่เกิดขึ้นภายในหัวใจและหลอดเลือดแดง
ของร่างกาย จะมีส่วนประกอบคล้ายคลึงกัน กล่าวคือ ประกอบด้วย เกล็ดเลือด เม็ดเลือดแดง (erythrocytes) เม็ด
เลือดขาว (leukocytes) และเส้นใยไฟบริน ส่วนลิ่มเลือดผิดปกติที่เกิดขึ้นภายในหลอดเลือดดานั้น กลับพบ
องค์ประกอบส่วนใหญ่เป็นเม็ดเลือดแดง และเส้นใยไฟบริน โดยพบเกล็ดเลือดในสัดส่วนที่น้อยมาก ชี้ให้เห็นว่าพยาธิ
สรีรวิทยาของการเกิดลิ่มเลือดที่ผิดปกติในหลอดเลือดดาแตกต่างออกไปจากหลอดเลือดแดง และภายในห้องหัวใจ
ไม่ว่าลิ่มเลือดที่ผิดปกตินี้จะเกิดขึ้นที่ใด พยาธิสภาพที่เป็นผลตามมาจากการเกิดลิ่มเลือดเหล่านี้ คือ การอุดตัน
(obstruction หรือ occlusion) ของหลอดเลือด ณ บริเวณที่เกิดลิ่มเลือด หรือ การอุดตันหลอดเลือด ณ บริเวณที่
ห่างไกลออกไป ซึ่งเกิดขึ้นจากการหลุดลอยของลิ่มเลือดไปยังหลอดเลือดส่วนอื่นๆ ของร่างกาย เรียกลิ่มเลือดที่หลุด
ลอยไปอุดตันในหลอดเลือดส่วนอื่นนี้ว่า thromboembolus (พหูพจน์คือ thromboemboli) และเรียกกระบวนการเกิด
ลิ่มเลือดที่หลุดลอยไปอุดตันหลอดเลือดยังส่วนอื่นนี้ว่า thromboembolism
เมื่อเกิด thrombus หรือ thromboembolus อุดตันหลอดเลือดแดง จะก่อให้เกิดความบกพร่องในการไหลเวียน
ของเลือดไปสู่อวัยวะเป้าหมาย เช่น เมื่อเกิด thrombus ขึ้นที่หลอดเลือดหัวใจทาให้เกิด acute coronary syndromes
จากการขาดเลือดไปเลี้ยงกล้ามเนื้อหัวใจ นอกจากนี้อาจเกิดลิ่มเลือดในห้องหัวใจ (cardiac thrombi) ในภาวะที่มีความ
ผิดปกติของลิ้นหัวใจ หรือผนังภายในห้องหัวใจก็ได้ ตัวอย่างเช่น ผู้ป่วยที่มีลิ้นหัวใจตีบตันจาก rheumatic heart
disease ผู้ป่วยภาวะกล้ามเนื้อหัวใจตาย ผู้ป่วยภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะแบบ atrial fibrillation จะเกิดการสร้างลิ่ม
เลือดที่ผิดปกติขึ้นที่พื้นผิวของเนื้อเยื่อหัวใจ ลิ่มเลือดอาจหลุดลอยไปตามระบบไหลเวียนเลือดและอุดตัน ณ หลอด
เลือดแดงที่ไปยังขา (พบบ่อยที่สุด ร้อยละ 70-75) สมอง (พบร้อยละ 10) ทาให้เกิดภาวะสมองขาดเลือดจากการอุด

4. page|4
4
ตันของหลอดเลือดสมอง (เรียก cardioembolic stroke) ได้ อวัยวะภายในช่องท้อง (พบร้อยละ 10) เช่น ลาไส้ ไต
ม้าม เป็นต้น หรือหลอดเลือดที่แขน (พบร้อยละ 7-8)
ในกรณีของ thrombosis ที่เกิดขึ้นภายในหลอดเลือดดา การอุดตันทาให้เลือดไม่สามารถไหลเวียนกลับเข้าสู่
หัวใจได้ ทาให้เกิดอาการบวม และอักเสบของอวัยวะที่เลือดดาคั่งค้างอยู่ ตัวอย่างเช่น การเกิดลิ่มเลือดในหลอดเลือด
ดาขนาดใหญ่ซึ่งอยู่ลึกในเนื้อเยื่อ (deep vein thrombosis หรือ DVT) จะทาให้ผู้ป่วยมีอาการปวดและบวม ของแขน
หรือขา ณ ส่วนถัดไปจากจุดที่มีการอุดตันของหลอดเลือดได้ และลิ่มเลือดที่เกิดขึ้นนี้อาจหลุดลอยเข้าสู่หัวใจและไป
ติดอยู่ในหลอดเลือด pulmonary artery ขนาดกลางหรือขนาดใหญ่ภายในปอดได้ เรียกพยาธิสภาพที่เกิดขึ้นนี้ว่า
pulmonary embolism หรือ PE ซึ่งจัดเป็นภาวะที่มีอันตรายรุนแรงถึงชีวิต จาเป็นต้องมีการรักษาอย่างเร่งด่วน
เนื่องจากผู้ป่วยอาจหยุดหายใจ (respiratory failure) และเสียชีวิตได้อย่างรวดเร็ว พบว่ามากกว่าร้อยละ 95 ของ PE
เกิดจากการเกิด thromboemboli ที่มีต้นกาเนิดจากหลอดเลือดดาที่ขา เช่น popliteal, femoral และ iliac veins ด้วย
เหตุนี้ การป้องกันหรือรักษาภาวะที่มีลิ่มเลือดผิดปกติเกิดขึ้นจึงมีความสาคัญมากเพื่อลดอัตราการตายหรือทุพพล
ภาพของผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อการเกิด thromboembolism
Risk factors ของการเกิด thrombosis: Virchow’s triad
A. Stasis of blood flow
Atrial fibrillation
Left ventricular dysfunction หรือ heart failure
Immobilization และ prolonged inactivity
ภาวะที่มี Venous obstructon เช่น tumor, obesity
B. Abnormalities of clotting components (Hypercoagulable state)
ภาวะ protein C หรือ protein S deficiency
ภาวะ antithrombin III deficiency
Antiphospholipid antibody syndrome
การใช้ยาจาพวก estrogen
โรคมะเร็ง
การตั้งครรภ์
C. Abnormalities of surfaces in contact with blood (Endothelial injury)
Vascular injury หรือ trauma
Heart valve disease หรือ heart valve replacement
Atherosclerosis
Indwelling catheters เช่น venous catheter
Acute myocardial infarction

5. 5|page
การตรวจทางห้องปฏิบัติการเพื่อติดตามการใช้ยาต้านปัจจัยแข็งตัวของเลือด
A. Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT)
เป็นการทดสอบการทางานของ coagulation factors ใน intrinsic pathway ซึ่งได้แก่ ปัจจัยการแข็งตัวของเลือด
ทุกตัว ยกเว้น factor VII การวัดค่า aPTT ใช้ในการติดตามการรักษาด้วย unfractionated heparin (UFH) ซึ่งยับยั้ง
ปัจจัยใน intrinsic และ common pathway
ในการตรวจวัดค่า aPTT จะผสมพลาสมาที่มีเกล็ดเลือดน้อย (platelet poor plasma) ของผู้ป่วยกับ แคลเซียม
คลอไรด์ และน้ายาทดสอบประกอบด้วย partial thromboplastin ซึ่งเป็น phospholipids จากถั่วเหลืองหรือเนื้อเยื่อสัตว์
ร่วมกับสารกระตุ้น เช่น kaolin, silica, celite เมื่อผสมพลาสมากับน้ายา สารกระตุ้นจะทาให้ factor XII
เปลี่ยนเป็น XIIa ซึ่งจะกระตุ้น factor XI เป็น XIa จากนั้น factor XIa จะเปลี่ยน factor IX เป็น IXa โดยการทางาน
ร่วมกับ calcium และ phospholipids ตัว factor IXa จะกระตุ้น factor X เป็น Xa ซึ่งจะเปลี่ยน prothrombin เป็น
thrombin ตามลาดับ เมื่อ thrombin เปลี่ยน fibrinogen เป็น fibrin จะสังเกตเห็นการแข็งตัวของพลาสมาเป็นก้อน
(สามารถใช้เครื่องตรวจวัดการแข็งตัวของเลือดเรียก coagulometer แทนการสังเกตุด้วยตาได้)
ค่า aPTT จากพลาสมาของคนปกติ อยู่ในช่วง 30-40 วินาที แต่ค่านี้อาจผันแปรขึ้นกับเครื่องมือ ผู้ตรวจวัด
น้ายาที่ใช้ของแต่ละห้องปฏิบัติการ ดังนั้น ในการรายงานค่า aPTT จึงมักต้องรายงานค่า aPTT ของผู้ป่วย เปรียบเทียบ
กับพลาสมาควบคุม (ค่าเฉลี่ยของพลาสมาปกติที่วัดในแต่ละห้องปฏิบัติการ) โดยทั่วไปเมื่อผู้ป่วยได้รับ UFH จะ
ตั้งเป้าหมายค่า aPTT ของผู้ป่วยเป็น 1.5-2.5 เท่าของค่า aPTT ของพลาสมาควบคุม
B. Prothrombin Time (PT)
เป็นการทดสอบการทางานของ coagulation factors ใน extrinsic และ common pathway ซึ่งได้แก่ factor IIa,
Xa, VIIa, Va และ fibrinogen ใช้ในการตรวจวัดผลการรักษาด้วยยา warfarin ซึ่งยับยั้งการสร้าง vitamin K-
dependent clotting factors ได้แก่ prothrombin, factor VII, IX และ X
ในการตรวจวัด PT จะผสม platelet poor plasma กับน้ายาซึ่งประกอบด้วย tissue thromboplastin (tissue
factor ใน extrinsic pathway) และ แคลเซียมคลอไรด์ Tissue thromboplastin จะเปลี่ยน factor VII เป็น VIIa ซึ่ง
กระตุ้น factor X เป็น Xa และเข้าสู่ common pathway และในที่สุดการเปลี่ยน fibrinogen เป็น fibrin และการแข็งตัว
ของพลาสมา
ค่า PT จากพลาสมาของคนปกติมีค่าอยู่ในช่วง 10-15 วินาทีโดยประมาณ อย่างไรก็ตาม ค่า PT ที่วัดได้ก็ผัน
แปรขึ้นกับเครื่องมือ ผู้ตรวจวัด น้ายาที่ใช้ (โดยเฉพาะอย่างยิ่ง tissue thromboplastin) ของแต่ละห้องปฏิบัติการ ดังนั้น
ในการรายงานค่า PT จึงต้องรายงานค่า PT ของผู้ป่วย เปรียบเทียบกับพลาสมาควบคุมเช่นเดียวกับ aPTT เช่นกัน เมื่อ
ผู้ป่วยได้รับยา warfarin ค่า PT เป้าหมายอยู่ในช่วง 2-3 เท่าของค่าควบคุมเป็นส่วนใหญ่

6. page|6
6
C. International Normalized Ratio (INR)
การใช้ค่า PT เพื่อติดตามผลการรักษาด้วยยา warfarin นั้นมีข้อจากัด เนื่องจาก สาร tissue thromboplastin ที่
ใช้ในแต่ละห้องปฏิบัติการมีความไว (sensitivity) ในการกระตุ้นการแข็งตัวของเลือดไม่เท่ากัน เพราะว่าสาร tissue
thromboplastin อาจถูกสกัดมาจากแหล่งต่างๆ กันได้ เช่น สมองคน สมองกระต่ายหรือวัว ทาให้การรายงานค่า PT มี
ความแตกต่างและไม่สามารถสร้างค่ามาตรฐานของการติดตามผู้ป่วยที่ได้รับยา warfarin ได้ ด้วยเหตุนี้ องค์การ
อนามัยโลกจึงได้จัดหาthromboplastin มาใช้เป็นมาตรฐาน (reference thromboplastin) สาหรับเปรียบเทียบความไว
ของ thromboplastin จากแหล่งต่างๆ กันต่อผลของยา warfarin ในการยับยั้งการสร้าง coagulation factors เรียกค่า
ความไวต่อการลดลงของ coagulation factors เมื่อเปรียบเทียบกับ thromboplastin มาตรฐานนี้ว่า ค่า international
sensitivity index (ISI) ถ้า tissue thromboplastin ใดมีค่า ISI เท่ากับ 1 แสดงว่ามีความไวต่อการลดลงของ
coagulation factors เทียบเท่ากับ thromboplastin มาตรฐาน แต่ถ้ามีค่า ISI มากกว่าก็จะมีความไวต่อการลดลงของ
coagulation factors น้อยลงไปตามค่า ISI ที่เพิ่มขึ้น ในปัจจุบันแนะนาให้ใช้ thromboplastin ที่มีค่า ISI น้อยกว่าหรือ
เท่ากับ 1.7 (Hirsch et al, 2003)
เมื่อทราบค่า ISI ของ thromboplastin ที่ใช้ในห้องปฏิบัติการจะสามารถนามาใช้คานวณค่า international
normalized ratio (INR) เพื่อสามารถเปรียบเทียบผลของยา warfarin ต่อความเร็วในการแข็งตัวของเลือดจากค่า
PT ได้โดยใช้มาตรฐานเดียวกันทั่วโลก ค่า INR สามารถคานวณได้ดังนี้
INR = (PT/PTcontrol)ISI
เมื่อ PT ค่า prothrombin time ของผู้ป่วยในหน่วยวินาที
PTcontrol หมายถึง ค่า prothrombin time เฉลี่ยของพลาสมาควบคุม (คนปกติ) ในหน่วยวินาที
ISI คือ international sensitivity index
ผู้ป่วยที่ได้รับยา warfarin เป้าหมาย INR ส่วนใหญ่อยู่ในช่วง 2.0-3.0 ขึ้นกับข้อบ่งใช้ของ warfarin ในผู้ป่วยแต่
ละราย
รูปที่ 2. ผลของ thromboplastin ISI ต่อค่า PT ratio
และ INR ตัวอย่างเลือดจากผู้ป่วยเพียง 1 ราย เมื่อใช้
tissue thromboplastin ที่มีค่า ISI ต่างๆ กัน ค่า PT ratio
แตกต่างกันไปตามความไวของ thromboplastin แต่ค่า INR
จะเท่ากันจากการ normalization ด้วยค่า ISI

7. 7|page
D. Heparin Anti-factor Xa Level
เป็นการตรวจวัด activity ของ factor Xa เพื่อใช้อ้างอิงถึงระดับของสารจาพวก heparins เช่น UFH หรือ low-
molecular-weight heparin (LMWH) ที่ปรากฏอยู่ในพลาสมา เนื่องจากถ้ามีระดับความเข้มข้นของยา heparins อยู่
มากก็จะยับยั้งการทางานของ factor Xa ได้มากขึ้นตามความเข้มข้นที่เพิ่มขึ้น
ในการวัด anti-factor Xa activity จะผสม platelet poor plasma ของผู้ป่วยกับน้ายาซึ่งประกอบด้วย factor Xa
และ Antithrombin III หากในพลาสมาของผู้ป่วยมีสารพวก heparins อยู่ (UFH หรือ LMWH) ก็จะรวมตัวกับ factor
Xa และยับยั้งการทางานของ factor Xa ได้ โดยหากมีระดับของ heparins อยู่มากในพลาสมาก็จะทาให้เหลือ factor Xa
ที่ออกฤทธิ์ได้น้อยลง ซึ่งสามารถวัดระดับของ active factor xa ที่เหลืออยู่นี้ด้วยการเติมสารตั้งต้น (substrate) ของ
factor Xa ซึ่งสารตั้งต้นนี้เมื่อถูกตัดสายโมเลกุลด้วย factor Xa จะได้ผลิตภัณฑ์ที่มีสี (chromogenic) ซึ่งสามารถตรวจ
ความเข้มของสีได้ด้วยเครื่อง spectrophotometer ห้องปฏิบัติการจะรายงานผล anti-factor Xa activity เป็นระดับ
heparin ในหน่วย units/ml ถ้าค่า anti-factor Xa activity มีค่าสูงแสดงว่า มีระดับของสารจาพวก heparins สูง ทาให้
เลือดแข็งตัวได้ช้าลง
Factor Xa + Substrate --------------> Product* (colored)
*สามารถวัดความเข้มของสีได้ ซึ่งแปรผันตรงกับระดับ factor xa ที่ไม่ถูกยับยั้งด้วย heparins
โดยปกติการวัด anti-factor Xa activity จะวัด ณ จุดที่เป็น peak effect ของยา กล่าวคือ เมื่อผู้ป่วยได้รับ
continuous IV UFH จะวัดหลังได้รับยาไปแล้ว 6 ชั่วโมง หากต้องการค่า aPTT ประมาณ 1.5-2.5 เท่าของค่าควบคุม
ระดับ anti-factor Xa activity เป้าหมายจะประมาณ 0.3-0.7 units/ml สาหรับ LMWH จะวัดระดับ anti-factor Xa
activity หลังให้ยาโดยฉีดเข้าชั้นใต้ผิวหนังไปแล้ว 4 ชั่วโมงซึ่งเป็น peak effect ของยา และโดยทั่วไปในการรักษาภาวะ
thrombosis หรือ thromboembolism ด้วย LMWH จะตั้งเป้าหมาย anti-factor Xa ไว้ที่ 0.4-1.1 units/ml หากให้ยาวัน
ละ 2 ครั้ง และที่ 1.0-2.0 units/ml ถ้าให้ยาในขนาดต่อวันเท่าเดิมแต่ให้วันละครั้ง
เมื่อให้ยา IV UFH แก่ผู้ป่วย โดยปกติแล้วแพทย์จะสั่งตรวจวัดค่า aPTT เพราะห้องปฏิบัติการส่วนใหญ่จะไม่
ตรวจวัด anti-factor Xa activity ซึ่งค่าใช้จ่ายในการตรวจสูงกว่าและห้องปฏิบัติการหลายแห่งไม่สามารถทาได้ แต่
สาหรับผู้ป่วยที่ได้รับ LMWH นั้น ค่า aPTT จะไม่มีการเปลี่ยนแปลงมากนัก เนื่องจากค่า aPTT จะไวต่อการยับยั้งการ
ทางานของ thrombin แต่ LMWH จะยับยั้ง factor Xa เป็นหลัก จึงไม่สามารถใช้ aPTT ในการติดตามการออกฤทธิ์ของ
LMWH ได้ แต่เนื่องจาก LMWH มีเภสัชจลนศาสตร์ที่ค่อนข้างผันแปรน้อยสาหรับผู้ป่วยแต่ละราย ทาให้การตรวจ
ติดตามระดับ anti-factor Xa ในผู้ป่วยทุกรายไม่มีความจาเป็น (รายละเอียดกล่าวในส่วนถัดไป) ยกเว้น ในกรณีที่
ผู้ป่วยมี chronic kidney disease หรือ ผู้ป่วยที่อ้วนมากๆ (น้าหนักมากกว่า 150 กิโลกรัม) จาเป็นต้องตรวจวัด heparin
anti-factor xa level เนื่องจากผู้ป่วยกลุ่มดังกล่าวมีความเสี่ยงต่อการเกิด overanticoagulation ได้เมื่อใช้ยา LMWH

8. page|8
8
Unfractionated Heparin (UFH)
เภสัชวิทยา
Unfractionated heparins (UF) เป็นสารกลุ่ม polysaccharides มีโครงสร้างทางเคมีเป็น glycosaminoglycans ที่
พบการเติมหมู่ sulfate ในตัวโมเลกุลปริมาณมาก จึงมีความเป็นประจุลบบนโมเลกุลสูง เมื่อสกัดแยก UFH ออกมา
จากเนื้อเยื่อจะได้สารที่เป็นส่วนผสมของ heparins ที่มีความยาวของสายโพลิเมอร์แตกต่างกันออกไป โดยมีขนาด
โมเลกุลอยู่ในช่วง 3, 000 จนถึง 30, 000 ดาลตัน (ขนาดโมเลกุลเฉลี่ย คือ 15, 000 ดาลตัน ประกอบด้วย 45
glucosamine units) สารจาพวก heparins ออกฤทธิ์ยับยั้งการแข็งตัวของเลือดแบบ indirect กล่าวคือ heparin ต้อง
รวมตัวกับ antithrombin III (AT) ซึ่งเป็นโปรตีนที่พบได้อยู่แล้วภายในกระแสเลือด ในภาวะปกติ AT สามารถยับยั้งการ
ทางานของ thrombin และ clotting factors หรือ clotting enzymes อื่นๆ ได้ช้ามาก แต่เมื่อมี heparin รวมตัวกับ AT จะ
ก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงลักษณะทางโครงสร้าง (conformational change) ของ AT มีผลทาให้ AT เข้ารวมตัวกับ
clotting enzyme ได้อย่างรวดเร็วขึ้น เกิดเป็น ternary complex ระหว่าง heparin-AT-clotting enzyme มีผลยับยั้งการ
ทางานของ clotting enzyme จึงป้องกันการแข็งตัวของเลือด (รูปที่ 3) โดย AT จะสร้างโคเวเลนต์บอนด์กับ clotting
enzyme จึงเป็นการยับยั้งแบบผันกลับไม่ได้ ในขณะที่ heparin จะแยกตัวออกจาก complex และสามารถรวมตัวกับ
AT อื่นๆ และออกฤทธิ์ยับยั้ง clotting enzymes อื่นๆ ได้อีก
รูปที่ 3. กลไกการยับยั้งปัจจัยในการแข็งตัวของเลือด (clotting
enzyme) โดยยา heparin เมื่อไม่มี heparin สาร AT จะออกฤทธิ์
ยับยั้งปัจจัยในการแข็งตัวของเลือดได้อย่างช้าๆ แต่เมื่อรวมตัวกับ
heparin จะเกิดการเปลี่ยนแปลงลักษณะทางโครงสร้างของ AT ให้
สามารถรวมตัวกับ clotting enzyme ได้รวดเร็วขึ้น โดยเกิด ternary
complex ระหว่าง heparin, AT และ clotting enzyme จากนั้นจะเกิดการ
แยกตัวของ heparin ออกจาก complex และ heparin สามารถออกฤทธิ์
ได้ใหม่ ในขณะที่ AT จะสร้าง covalent bond กับ clotting enzyme จึง
เป็นการรวมตัวแบบไม่สามารถผันกลับได้ (irreversible)
เนื่องจาก UFH เป็นสารผสมของ heparins ที่มีขนาดของโมเลกุลแตกต่างกันออกไปตามความยาวของสายโพลิ
เมอร์ ทาให้ฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือด และคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์แตกต่างกันออกไปตามขนาดของ
โมเลกุลด้วย จากการศึกษาทางเภสัชวิทยาพบว่า การยับยั้ง thrombin (อีกชื่อหนึ่ง คือ factor IIa) heparin ใช้ส่วนของ
สายโมเลกุลจานวน 5 units เรียก pentasaccharide รวมตัวกับ AT และใช้ส่วนอื่นๆ ของสายโมเลกุล รวมตัวกับ
clotting enzyme โดยเป็น non-specific charge effect พบว่า UFH ที่มีสายโมเลกุลสั้นกว่า 18 units จะไม่สามารถ
รวมตัวกับ AT และ thrombin ได้พร้อมๆ กัน ทาให้ไม่มีฤทธิ์ยับยั้ง thrombin เมื่อสายโมเลกุลสั้น ซึ่งแตกต่างจากการ
ยับยั้ง factor Xa ที่ใช้เพียงส่วนของ pentasaccharide เท่านั้น ในการรวมตัวกับ AT และ factor Xa (รูปที่ 4) ดังนั้น UFH
ที่มีสายโมเลกุลสั้นจึงอาจยับยั้ง factor Xa ได้โดยไม่สามารถยับยั้ง thrombin ได้ นอกจาก thrombin และ factor Xa

9. 9|page
รูปที่ 4. เปรียบเทียบการออกฤทธิ์ heparin/AT complex ในการยับยั้ง
thrombin และ factor Xa
รูปที่ 5. การยับยั้งปัจจัยในการแข็งตัวของเลือดโดย heparin/AT
complex
แล้ว heparin/AT complex สามารถยับยั้ง factor IXa, XIa และ XIIa ได้อีกด้วย และมีผลยับยั้งการกระตุ้น factor V
และ factor VIII โดย thrombin (รูปที่ 5)
เมื่อได้รับ UFH เข้าสู่กระแสเลือดในขนาดที่ใช้ในการรักษา จะมีโมเลกุลของ heparins เพียง 1 ใน 3 ของที่ได้รับ
เท่านั้นที่มี pentasaccharide sequence ซึ่งสามารถรวมตัวกับ AT และออกฤทธิ์ยับยั้งการแข็งตัวของเลือดผ่าน AT ได้
แต่เมื่อได้รับในขนาดสูงกว่าขนาดที่ใช้ในการรักษา พบว่า heparin จะออกฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดโดยกลไกอื่นๆ
ที่ไม่ผ่าน AT เช่น การรวมตัวของ heparin กับ heparin cofactor II ซึ่งสามารถยับยั้ง thrombin ได้เช่นกัน นอกจากนี้
heparin สามารถรวมตัวกับ factor IX ได้โดยตรง จึงยับยั้งกระบวนการกระตุ้น factor X และ thrombin ตามลาดับ
ดังนั้น ในขนาดสูงจะทาให้เกิดผลไม่พึงประสงค์ คือ ภาวะเลือดออกง่ายได้
ยา UFH สามารถให้ได้ 2 ทาง คือ เข้าชั้นเนื้อเยื่อใต้ผิวหนัง (subcutaneous route; SC) และเข้าสู่หลอดเลือดดา
โดยตรง (intravenous route; IV) โดยให้อย่างต่อเนื่อง (continuous IV infusion) พบว่าเมื่อให้ยาในขนาดเท่ากัน การให้
ยาทาง SC จะมีค่าอรรถชีวประโยชน์ (bioavailability) ของยาต่ากว่าเมื่อให้ทาง IV อีกทั้งระยะเวลาในการเริ่มต้นออก
ฤทธิ์เมื่อให้ SC จะช้ากว่าเมื่อให้ IV ประมาณ 1 ชั่วโมง จากการศึกษาทางคลินิกพบว่า เมื่อให้ยา UFH ทาง continuous
IV infusion จะทาให้ฤทธิ์ยับยั้งการแข็งตัวของเลือดเกิดขึ้นเร็วกว่า และมีสัดส่วนของผู้ป่วยที่มีระดับยาในช่วงของการ
รักษา (therapeutic range) มากกว่าเมื่อให้ยาทาง SC ในขนาดเท่าๆ กัน (Hull et al., 1986) นอกจากนี้ การให้ยาทาง
IV ยังสามารถปรับขนาดยาได้ง่ายกว่าการให้ทาง SC ดังนั้น ในปัจจุบันการให้ยา UFH เพื่อหวังผลในการรักษาภาวะ
ผิดปกติที่มีลิ่มเลือดเกิดขึ้นภายในร่างกายมักให้แบบ continuous IV infusion จากเหตุผลดังกล่าวมา
เมื่อเข้าสู่กระแสเลือด สาร heparins ซึ่งมีประจุลบบนตัวโมเลกุลค่อนข้างสูง จะเข้ารวมตัวกับโปรตีนที่พบใน
เลือด และเซลล์ชนิดต่างๆ เช่น เซลล์เยื่อบุหลอดเลือด (endothelial cells) เซลล์เม็ดเลือดขาว (macrophage) เกล็ด

10. page|10
10
รูปที่ 6. การรวมตัวของ heparin กับโปรตีนและเซลล์ต่างๆ ที่พบใน
กระแสเลือด เมื่อ heparin เข้าสู่กระแสเลือด จะเข้ารวมตัวกับโปรตีน
และเซลล์ต่างๆ ที่พบในกระแสเลือด โดยเป็นการรวมตัวแบบไม่จาเพาะ
เจาะจง (non-specific binding) เฉพาะการรวมตัวกับ antithrombin III
เท่านั้นที่จาเป็นต้องใช้ pentasaccharide sequence
เลือด (platelet) ผลคือ เมื่อ heparin รวมตัวกับโปรตีนเหล่านี้จะถูกทาลาย และไม่สามารถออกฤทธิ์ยับยั้งปัจจัยในการ
แข็งตัวของเลือดได้ เป็นเหตุผลหนึ่งที่ทาให้ค่าอรรถชีวประโยชน์ของ UFH ค่อนข้างต่าและผันแปรในผู้ป่วยแต่ละราย
จึงไม่สามารถทานายการตอบสนองในการรักษาของผู้ป่วยแต่ละคนต่อยา UFH ได้
การกาจัดยา UFH ในร่างกายเกิดขึ้นโดย 2 กระบวนหลัก โดยกระบวนหนึ่งเป็นการกาจัดยาอย่างรวดเร็ว แต่
เกิดการอิ่มตัวได้ง่าย (rapid saturable elimination) เกิดขึ้นจากการรวมตัวของยากับโปรตีนในเลือด กับเซลล์เยื่อบุ
หลอดเลือดหรือเซลล์เม็ดเลือดขาว macrophage แล้วก่อให้เกิดการทาลายของยาขึ้น ส่วนอีกกระบวนการหนึ่งกาจัด
ยาได้ช้ากว่า แต่ไม่เกิดการอิ่มตัว ได้แก่ การกาจัดยาทางไต ดังนั้น เมื่อให้ยาในขนาดของการรักษา ยาส่วนใหญ่ถูก
กาจัดโดยกระบวนการแรกซึ่งเกิดขึ้นเร็วแต่เกิดการอิ่มตัวได้ง่าย จึงทาให้ค่าครึ่งชีวิต (half-life) ของยายาวนานขึ้นเมื่อ
ขนาดยาที่ได้รับสูงขึ้น แต่เมื่อได้รับยาในขนาดสูงขึ้นๆ กระบวนการแรกอิ่มตัว และกระบวนการที่สอง (กาจัดยาผ่าน
ทางไต) จึงเริ่มมีบทบาทในการกาจัดยาเพิ่มขึ้น โดยมีอัตราการกาจัดยาแบบ first-order จึงทาให้อัตราการกาจัดยา
เป็นสัดส่วนกับขนาดยาที่ผู้ป่วยได้รับ มีผลทาให้ค่าครึ่งชีวิตของยาคงที่ (รูปที่ 6) ด้วยเหตุนี้การทานายค่าครึ่งชีวิตของ
ยา UFH เมื่อให้เข้าสู่ร่างกายในขนาดที่ใช้ในการรักษาจึงกระทาได้ยาก เนื่องจากมีความผันแปรของผู้ป่วยแต่ละคนใน
การกาจัดยาจากกระบวนการแรก ทาให้การใช้ยา UFH กับผู้ป่วยคนหนึ่งๆ จาเป็นต้องตรวจติดตามความเร็วในการ
แข็งตัวของเลือด เพื่อให้มั่นใจว่าระดับยาในกระแสเลือดอยู่ในช่วงการรักษา ไม่สูงเกินไปจนเกิดภาวะเลือดออกง่าย
และไม่ต่าเกินไปจนไม่สามารถป้องกันการเกิดลิ่มเลือดได้
รูปที่ 7. ค่าครึ่งชีวิตของยา UFH เมื่อให้ในขนาดที่แตกต่างกัน เมื่อให้ยาใน
ขนาดต่าๆ หรือขนาดในการรักษา การกาจัดยาเกิดจากทั้งกระบวนการที่อิ่มตัว
และกระบวนการกาจัดยาผ่านไต ค่าครึ่งชีวิตขึ้นกับขนาดยาที่ได้รับ แต่เมื่อได้รับยา
ในขนาดยาสูงมากๆ การกาจัดยาผ่านไตจะเป็นกระบวนการหลักในการกาจัดยา จึง
ทาให้ค่าครึ่งชีวิตของยาคงที่

11. 11|page
การประยุกต์ใช้ทางคลินิกและขนาดของยา UFH
การป้องกันภาวะ deep vein thrombosis (DVT)
ให้ UFH ในขนาดต่าโดยให้เข้าชั้นใต้ผิวหนัง (minidose subcutaneous heparin) ในขนาด 5000 Units ทุก 8-12
ชั่วโมง ในประเทศสหรัฐอเมริกา ผู้ป่วยนอนเตียงมักได้รับ SC UFH ขนาดต่าเพื่อป้องกัน DVT เกือบทุกราย แต่ใน
ประเทศไทย ซึ่งมีอุบัตการณ์ DVT ต่าในผู้ป่วยนอนตียงทั่วไป จึงไม่ได้ใช้ minidose heparin เป็น routine practice ใน
การป้องกัน DVT
การรักษาภาวะ DVT, PE หรือ thrombosis ที่เกิดขึ้นแล้ว
ให้ UFH ทางหลอดเลือดดา ขนาดที่ให้เป็นไปตาม weight-based dosing nomogram (ตารางที่ 1) โดยมี
เป้าหมายการรักษาให้ได้ระดับ anti-factor Xa activity ของ heparin ในเลือดประมาณ 0.3-0.7 units/ml ซึ่งมี
ค่าประมาณ 1.5-2.5 เท่าของค่า aPTT ควบคุม (ค่าขึ้นกับแต่ละห้องปฏิบัติการ)
การรักษาภาวะ thrombosis ในผู้ป่วย acute coronary syndromes
สาหรับผู้ป่วย ACS การให้ UFH ได้รับความนิยมลดน้อยลง เนื่องจาก ประสิทธิภาพไม่ดีเท่า LMWH
(enoxaparin) และยุ่งยากกว่า เนื่องจากต้องปรับขนาดยาให้ได้ therapeutic aPTT แนวทางปฏิบัติจาก AHA/ACC
แนะนาให้ใช้ UFH ได้ใน unstable angina/non-ST-elevation MI และ ST-elevation MI แต่แนะนาให้ใช้ยา enoxaparin
มากกว่า UFH ในกรณีที่เลือกใช้ UFH ให้ในขนาด 60 u/kg IV bolus (ขนาดสูงสุดไม่เกิน 4000 u) ตามด้วย continuous
infusion 12 u/kg/h (ขนาดสูงสุดไม่เกิน 1000 u/h) โดยปรับขนาดยาตามค่า aPTT ให้อยู่ในช่วง 1.5-2.0 เท่าของค่า
ควบคุมสาหรับห้องปฏิบัติการนั้น (ประมาณ 50-70 วินาที) หรือ ระดับ anti-factor Xa activity ของ heparin ไม่เกิน
0.6 units /ml
แนวทางปฏิบัติเดิม ปี ค.ศ. 2004 ไม่แนะนาให้ใช้ anticoagulant สาหรับผู้ป่วย ST-elevation MI ที่ได้รับ fibrin
non-specific thrombolytic drugs เช่น streptokinase เนื่องจาก เสี่ยงต่อการเกิดภาวะเลือดออกง่าย อย่างไรก็ตาม
แนวทางปฏิบัติล่าสุด ปี ค.ศ. 2008 ได้แนะนาให้ผู้ป่วยที่ได้รับ thrombolytics ทั้งที่เป็น fibrin-specific และ non-
fibrin-specific (เช่น streptokinase) ให้ได้รับยาต้านปัจจัยแข็งตัวของเลือดร่วมด้วย โดยแนะนาให้ใช้ได้ทั้ง UFH,
enoxaparin และ fondaparinux เมื่อเลือกใช้ UFH ขนาดยาที่แนะนาเท่ากับขนาดที่ใช้ในผู้ป่วย unstable angina/non-
ST-elevation MI
โดยทั่วไป ระยะเวลาในการให้ UFH แก่ผู้ป่วย ACS แนวทางปฏิบัติจาก ACC/AHA แนะนาให้เป็นเวลา 48 ชั่วโมง
หากไม่มีข้อบ่งใช้อื่นๆ ที่จาเป็นไม่ควรให้นานเกิน 48 ชั่วโมง เนื่องจาก การได้รับยา UFH เนิ่นนานออกไป อาจเพิ่ม
ความเสี่ยงต่อการเกิด heparin-induced thrombpcytopenia (HIT) ได้
การป้องกัน thrombosis ระหว่างการทา coronary angioplasty
ในระหว่างการทา percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) อาจเกิดภาวะ thrombosis อุดตัน
ในหลอดเลือดที่ได้รับการทา angioplasty ได้ ดังนั้นในกระบวนการทา PTCA ผู้ป่วยจึงมักได้รับ IV UFH ในขนาด10,

12. page|12
12
000 units IV bolus ตามด้วยการให้ IV bolus ซ้าๆ ในขนาดที่น้อยลงตามค่าของ activated clotting time (ACT) ซึ่งใช้ใน
การติดตามผลการป้องกันการแข็งตัวของเลือดโดย IV UFH เมื่อใช้ในขนาดสูง ปัจจุบันแนะนาให้ใช้ IV UFH โดยปรับ
ขนาดตามน้าหนักตัว (weight-adjusted-dosing) คือ 100 to 175 units/kg ตามด้วย maintenance dose ในขนาด 10 to
15 units/kg/h โดยปรับขนาดให้ค่า ACT อยู่ในช่วง 300-350 วินาที หากค่า ACT ต่ากว่านี้ พบว่า เกิดภาวะ
thrombosis ระหว่างหรือหลังทา PTCA เสร็จใหม่ๆ ได้สูง ในบางกรณีที่ผู้ป่วยได้รับ abciximab และ aspirin หรือ
clopidogrel ร่วมด้วย การได้รับ IV UFH ขนาดสูงแบบนี้อาจเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะเลือดออกได้ จึงแนะนาให้
ลดขนาดยาลง โดยให้ IV UFH ในขนาด 70 units/kg IV bolus และให้ยา IV bolus ซ้าๆ ตามความจาเป็นเพื่อให้ค่า ACT
มากกว่า 200 วินาที และแนะนาให้นา arterial sheaths ออกจากร่างกายผู้ป่วยเมื่อค่า ACT ลดลงมาอยู่ในช่วง 150-
180 วินาทีแล้ว การให้ IV UFH หลังเสร็จสิ้นกระบวนการ PTCA แล้วไม่มีความจาเป็น โดยผู้ป่วยควรได้รับ aspirin
ร่วมกับ clopidogrel
การป้องกัน thrombosis ในผู้ป่วย atrial fibrillation (AF)
การใช้ IV UFH เพื่อป้องกัน ischemic stroke หรือ systemic thromboembolism ในผู้ป่วย AF มีการศึกษาอยู่
ค่อนข้างน้อย ข้อบ่งใช้ของ IV UFH ในผู้ป่วย AF รวมถึงการป้องกัน thrombosis ระหว่างก่อนและหลังการทาหัตถการ
(perioperative procedure) ที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะเลือดออก ในผู้ป่วย AF ที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิด
thromboembolism และได้รับยา warfarin อยู่แล้ว
ในการทา cardioversion สาหรับผู้ป่วย AF ที่มีอาการมานานกว่า 48 ชั่วโมง หรือ ไม่รู้ว่ามีอาการมานานเท่าไร
แนะนาให้เริ่ม IV UFH พร้อมๆ กับ warfarin จนเมื่อ INR อยู่ใน therapeutic range อย่างน้อย 48 ชั่วโมงจึงให้หยุด IV
UFH และผู้ป่วยต้องได้รับยา warfarin อย่างน้อย 3 สัปดาห์ก่อนและ 4 สัปดาห์หลังทา cardioversion อีกหนทางหนึ่ง
คือ การตรวจหา thrombus ในห้องหัวใจโดย transesophageal echocardiography หากไม่พบ thrombus สามารถทา
cardioversion ได้เลย ในกรณีเช่นนี้ควรเริ่ม IV UFH (aPTT 1.5-2.5 เท่าของค่าควบคุม) ก่อนทา cardioversion และ
หลังจากทา cardioversion ผู้ป่วยควรได้รับยา warfarin อีก 4 สัปดาห์
การให้ IV UFH แก่ผู้ป่วย AF ที่เกิด acute ischemic stroke นั้นมีการศึกษาที่ไม่สามารถสรุปยืนยันประสิทธิภาพ
และความปลอดภัยได้อย่างชัดเจน ดังนั้น American Heart Association และ American Stroke Assoication จึงไม่
แนะนาให้ IV UFH แก่ผู้ป่วยที่เกิด acute ischemic stroke ถึงแม้ว่าจะมีภาวะ AF ก็ตาม ภาวะแทรกซ้อนหนึ่งซึ่งอาจ
เกิดขึ้นได้ คือ hemorrhagic transformation หากได้รับ anticoagulant ในช่วงแรกๆ ของ acute ischemic stroke
ผลไม่พึงประสงค์จากการใช้ยา UFH และการตรวจติดตามการรักษา
1. ภาวะเลือดออก (hemorrhage) โดยมีอุบัติการณ์ประมาณร้อยละ 5-20 ของผู้ที่ได้รับยา ผู้ที่ได้รับยาใน
ขนาดสูงจะมีโอกาสเกิดภาวะเลือดออกสูงกว่าเมื่อขนาดยาที่ใช้ต่ากว่า ตาแหน่งที่พบภาวะเลือดออกได้บ่อย คือ
เนื้อเยื่ออ่อน ทางเดินอาหาร โพรงจมูก ช่องปาก ดังนั้น ในผู้ป่วยที่ได้รับยา UFH การตรวจติดตาม aPTT รวมทั้ง
อาการและอาการแสดงของภาวะเลือดออกเช่น petichiae, bruising, gum bleed, การถ่ายดา, ระดับ hemoglobin และ
hematocrit จึงเป็นสิ่งจาเป็น

13. 13|page
2. ภาวะเกล็ดเลือดต่า (thrombocytopenia) เรียก heparin-induced thrombocytopenia (HIT) มักเกิดขึ้นในช่วง
5-15 วันหลังได้รับยา แต่อาจเกิดขึ้นเร็วกว่านี้ได้หากผู้ป่วยได้รับยา UFH มาก่อนหน้า จะพบการลดลงของเกล็ดเลือด
มากกว่าร้อยละ 50 ของปริมาณเกล็ดเลือดก่อนได้รับยา การวินิจฉัยยืนยัน HIT ต้องอาศัยการตรวจพบ antibody
เรียก HIT antibody ซึ่งจาเพาะเจาะจงกับ epitope ที่เกิดขึ้นจากการรวมตัวของ UFH กับ platelet factor 4 (PF4) ซึ่งถูก
ปลดปล่อยออกมาโดยเกล็ดเลือดเมื่อเกล็ดเลือดถูกกระตุ้น ปกติ PF4 จะไม่ antigenic แต่เมื่อรวมตัวกับ UFH จะเกิด
conformational change ซึ่งทาให้ส่วนที่เป็น antigenic epitope ถูกเปิดเผยออกมา และกระตุ้นการสร้าง HIT antibody
ได้
เมื่อเกิดการรวมตัวของ UFH กับ PF4 และ HIT antibody จะได้ complex ที่สามารถรวมตัวกับ Fc receptor ของ
เกล็ดเลือด มีผลทาให้เกิด platelet activation และ aggregation ได้ ดังนั้น พบว่าในภาวะ HIT นอกจากเกล็ดเลือดของ
ผู้ป่วยจะต่าลงแล้ว ยังอาจเกิดภาวะ overt thrombosis ได้อีกด้วย วิธีแก้ไข คือ หยุดยา heparin ทันที และในผู้ป่วยที่
เกิด thrombosis หรือเสี่ยงต่อการเกิด thrombosis เช่น ผู้ป่วยหลังผ่าตัด ผู้ป่วย DVT ผู้ป่วย ผู้ป่วยภาวะ sepsis เป็นต้น
ควรให้ยา lepirudin ซึ่งเป็น direct thrombin inhibitor โดยให้ loading dose ในขนาด 0.4 mg/kg IV bolus ตามด้วย
maintenance dose ในขนาด 15 mg/kg/h และปรับขนาดยาตามการตอบสนองเพื่อให้ได้ค่า aPTT ในช่วง 1.5-2.5 เท่า
ของค่าควบคุม ควรให้ lepirudin จนกว่าปริมาณเกล็ดเลือดจะสูงขึ้นมาเป็นปกติ หรือมากกว่า 150000 ต่อมิลลิลิตร
3. ภาวะกระดูกอ่อนหรือพรุน (osteopenia หรือ osteoporosis) เกิดจาก UFH สามารถยับยั้งการทางานของ
osteoblast และกระตุ้นการทางานของ osteoclast ได้ ผลไม่พึงประสงค์นี้เกิดขึ้นเมื่อได้รับยาในระยะยาวเท่านั้น
ตารางที่ 1 Unfractionated Heparin Weight-based Dosing Nomogram เริ่มให้โดย 80 units/kg IV bolus ตามด้วย continuous IV
infusion ที่อัตรา 18 units/kg/h หลังจากนั้น 6 ชั่วโมงวัดค่า aPTT
ค่า aPTT ที่ตรวจได้ (x control) Rebolus
ในขนาด
หยุดให้เป็นเวลา ปรับขนาดโดย เวลาที่ควรตรวจ aPTT ครั้ง
ต่อไป
<35 (<1.2 x control) 80 u/kg 0 เพิ่ม 4 u/kg/h อีก 6 ชั่วโมง
35-45 (1.2-1.5 x control) 40 u/kg 0 เพิ่ม 2 u/kg/h อีก 6 ชั่วโมง
46-70 (1.5-2.3 x control) 0 0 0 ทุกเช้า
71-90 (2.3-3.0 x control) 0 0 ลด 2 u/kg/h อีก 6 ชั่วโมง
>90 (>3 x control) 0 60 นาที ลด 3 u/kg/h อีก 6 ชั่วโมง
ดัดแปลงจาก Raschke et al. Arch intern Med. 1996; 156: 1645-1649.
หมายเหตุ ในการนา nomogram นี้ไปใช้จาเป็นต้องทราบก่อนว่า ค่าควบคุมของห้องปฏิบัติการแต่ละแห่งเป็นเท่าไร และค่า anti-factor Xa activity
ที่เทียบเท่ากับระดับ heparin 0.3-0.7 units/ml ได้ค่า aPTT เป็นเท่าไร เนื่องจากจะแตกต่างกันไปตามน้ายาและเครื่องมือที่ใช้ในแต่ละ
ห้องปฏิบัติการ จากการศึกษาของ Raschke พบว่า aPTT ระหว่าง 46-70 วินาทีมีค่า anti-factor Xa activity เท่ากับ 0.3-0.7 units/ml

14. page|14
14
การใช้ยาต้านฤทธิ์ UFH
หากเกิดภาวะเลือดออกรุนแรงขณะได้รับยา UFH หรือ ต้องการยับยั้งการออกฤทธิ์ของ UFH อย่างเร่งด่วน สามารถให้
ยาต้านฤทธิ์ของ UFH ได้ คือ IV protamine sulfate ซึ่งเป็นโปรตีนที่มีประจุบวกบนโมเลกุลสูงสกัดจาก fish sperm สามารถ
รวมตัวกับ heparin อย่างรวดเร็วและทาให้ heparin หมดฤทธิ์ โดย 1 มิลลิกรัมของ protamine จะรวมตัวกับ UFH ได้ประมาณ
100 units ดังนั้นหากผู้ป่วยรายหนึ่งเกิดภาวะเลือดออกทันทีหลังได้รับยา IV UFH 5000 units สามารถต้านฤทธิ์ได้ด้วย IV
protamine 50 มิลลิกรัม แต่หากผู้ป่วยได้รับ continuous IV UFH ให้คานวณปริมาณ IV protamine ที่ต้องใช้ตามคาแนะนาของ
American College of Chest Physicians คือ IV protamine sulfate 30 มิลลิกรัมสาหรับผู้ป่วยที่ได้รับยา IV UFH ในอัตรา 1250
units/h เมื่อให้ IV protamine sulfate ควรให้อย่างช้าๆ โดยปกติแนะนาให้ยาขนาด 50 มิลลิกรัม ใช้เวลาประมาณ 10 นาที หาก
ให้เร็วไปอาจเกิดผลไม่พึงประสงค์ เช่น ความดันเลือดต่า หัวใจเต้นช้า และอาการหายใจลาบากได้ ต้องระวัง hypersensitivity
reaction ในผู้ป่วยที่มีประวัติแพ้ปลา หรือ เคยได้รับยา protamine zinc insulin
Low-Molecular-Weight Heparin (LMWH)
เภสัชวิทยา
LMWHs เป็นสารพวก polysulfated glycosaminoglycans เช่นเดียวกับ UFH แต่มีขนาดโมเลกุลสั้นกว่า UFH ได้
จากการนา UFH ไปตัดสายโมเลกุลให้สั้นลงด้วยกระบวนการทางเคมี หรือใช้เอ็นซัยม์ในการตัด (chemical หรือ
enzymatic depolymerization) ได้สายโมเลกุลที่มีขนาดประมาณ 1 ใน 3 ของ UFH โดยมีน้าหนักโมเลกุลเฉลี่ย 4500-
5000 Dalton (อยู่ในช่วง 2000-9000 Dalton เฉลี่ยประมาณ 15 monomers ต่อโมเลกุล) เนื่องจากขนาดโมเลกุลมี
ความแตกต่างกันบ้างและได้จากการเตรียม UFH ด้วยวิธีที่แตกต่างกันทาให้ LMWHs แต่ละตัวมีความแตกต่างกันใน
ด้านเภสัชจลนศาสตร์ และฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดบ้าง จึงไม่ควรถือว่ายาแต่ละตัวสามารถใช้แทนกันได้ภายใน
กลุ่ม (not interchangeable ระหว่างยาในกลุ่ม)
ตารางที่ 2 LMWHs และวิธีการเตรียม
LMWHs (ชื่อการค้า) วิธีการเตรียม
Nadroparin calcium (Fraxiparin®
) Nitrous acid depolymerization
Enoxaparin sodium (Lovenox®
) Benzylation followed by alkaline depolymerization
Dalteparin (Fragmin®
) Nitrous acid depolymerization
Tinzaparin (Innohep®
) Enzymatic depolymerization with heparinase

15. 15|page
รูปที่ 8. เปรียบเทียบการกระจายของขนาดโมเลกุลของ
unfractionated heparins และ low-molecular-weight
heparins
พบว่า LMWH ที่มีสายโมเลกุลสั้นลงมีคุณสมบัติแตกต่างจาก UFH ในการรวมตัวกับโปรตีนและเซลล์ในเลือด
จึงทาให้แตกต่างในทางเภสัชจลนศาสตร์และพลศาสตร์อีกด้วย ได้แก่
A. LMWH ร้อยละ 50-75 มีสายโมเลกุลสั้นเกินกว่าที่จะสามารถยับยั้ง thrombin ได้ (จะยับยั้ง thrombin ได้
ต้องมีอย่างน้อย 18 monomers) เนื่องจากไม่สามารถรวมตัวกับ antithrombin III และ thrombin ได้พร้อมกัน ในขณะที่
ฤทธิ์ยับยั้ง factor Xa ยังคงอยู่ เนื่องจากใช้เพียง pentasaccharide sequence เท่านั้น ไม่จาเป็นต้องใช้ส่วนอื่นของสาย
heparin ในการยับยั้ง factor Xa ดังนั้น เมื่อเปรียบเทียบกับ UFH พบว่า UFH มีอัตราส่วนของฤทธิ์ anti-factor Xa ต่อ
antithrombin เป็น 1:1 ในขณะที่ LMWH มีอัตราส่วน 2:1 ถึง 4:1 ขึ้นกับขนาดของสายโมเลกุลของยา LMWH แต่ละตัว
B. การที่ LMWH รวมตัวกับโปรตีนและเซลล์ต่างๆ ในเลือดได้น้อยลงทาให้ยามีค่าอรรถชีวประโยชน์สูงขึ้น เมื่อ
ให้เข้าสู่เนื้อเยื่อชั้นใต้ผิวหนังพบยา LMWH มีค่า bioavailability เกือบร้อยละ 100 โดยมี peak anti-factor Xa เกิดขึ้น
ในช่วง 3-5 ชั่วโมง และมีค่าครึ่งชีวิตที่ยาวขึ้นแต่คงที่ (ประมาณ 3-6 ชั่วโมง) โดยไม่ขึ้นกับขนาดของยา พบว่าการ
กาจัดของยาเกิดขึ้นทางไตเป็นหลัก ด้วยเหตุนี้ทาให้ความสัมพันธ์ของขนาดยา LMWHs ที่ให้กับการตอบสนองต่อยา
สามารถทานายได้แน่นอนขึ้นกว่า UFH
C. LMWH รวมตัวกับ PF4 ของเกล็ดเลือดได้น้อยลง ทาให้อุบัติการณ์ของการเกิด HIT น้อยลงเมื่อเทียบกับ
UFH
D. LMWHs รวมตัวกับ osteoblasts และ osteroclastได้น้อยลง จึงทาให้อัตราการเกิด bone loss น้อยลง เมื่อ
เทียบกับ UFH
การประยุกต์ใช้ทางคลินิกและขนาดของยา LMWHs
LMWHs มักให้ในขนาด fixed dose เมื่อใช้เพื่อป้องกันภาวะ thrombosis และให้โดยปรับขนาดยาตามน้าหนักตัว
จริง (total body weight) เมื่อใช้เพื่อการรักษา ยา LMWHs ทุกตัวที่ใช้อยู่ในปัจจุบันจะบริหารยาโดยฉีดเข้าชั้น
เนื้อเยื่อใต้ผิวหนัง
การรักษาผู้ป่วยที่ DVT หรือ PE ที่เกิดขึ้นแล้ว
Dalteparin : 200 anti-Xa units/kg วันละครั้ง หรือ 100 anti-Xa units/kg วันละ 2 ครั้ง ทุก 12 ชั่วโมง
Enoxaparin: 1 mg/kg วันละ 2 ครั้ง ทุก 12 ชั่วโมง หรือ 1.5 mg/kg วันละครั้ง (enoxaparin 1 mg = 100 anti-
factor Xa units)

16. page|16
16
Nadroparin: 86 anti-Xa units/kg วันละครั้ง
Tinzaparin: 175 anti-Xa units/kg SQ วันละครั้ง
การป้องกันภาวะ DVT
Dalteparin: 2500-5000 anti-Xa units วันละครั้ง
Enoxaparin: 30 mg วันละ 2 ครั้ง ทุก 12 ชั่วโมง (สาหรับ hip และ knee surgery) หรือ 40 mg วันละครั้ง
(สาหรับ abdominal surgery)
Nadroparin: 40 anti-Xa units/kg วันละ 3 ครั้ง ทุก 8 ชั่วโมง
Ardeparin: 50 anti-Xa IU/kg วันละ 2 ครั้ง ทุก 12 ชั่วโมง
การรักษาภาวะ thrombosis ในผู้ป่วย ACS
สาหรับผู้ป่วย non-ST-elevation ACS ยา enoxaparin เป็น LMWH ที่แนะนาให้ใช้มากกว่า UFH เนื่องจาก
ประสิทธิภาพดี ไม่มีความจาเป็นต้องตรวจติดตาม aPTT ขนาดที่แนะนา คือ โดยอาจให้ loading dose ขนาด 30
มิลลิกรัม เข้าทางหลอดเลือดดา อีก 15 นาทีต่อมา ตามด้วย maintenance dose ในขนาด 1 มิลลิกรัมต่อน้าหนักตัว 1
กิโลกรัม ฉีดเข้าเนื้อเยื่อชั้นใต้ผิวหนัง ทุกๆ 12 ชั่วโมง (ให้วันละ 2 ครั้ง) โดยให้ทุกวันจนกว่าจะออกจากโรงพยาบาล
แต่ไม่เกิน 8 วัน (ถ้าผู้ป่วยอยู่โรงพยาบาลนานเกิน 8 วัน ก็ให้หยุดยาหลังได้ยาครบ 8 วัน)
ผู้ป่วย ST-elevation MI ไม่ว่าจะได้รับยาละลายลิ่มเลือดชนิดใด (fibrin-specific หรือ non-fibrin-specific) หรือ
ไม่ได้รับยาละลายลิ่มเลือดก็ตาม ยา enoxaparin เป็นยาต้านปัจจัยแข็งตัวของเลือดตัวหนึ่ง ที่ AHA/ACC แนะนาให้ใช้
ร่วมกับยาละลายลิ่มเลือดได้ (นอกเหนือจาก UFH และ fondaparinux) โดยขนาดยาที่แนะนาในผู้ป่วยที่มีอายุน้อยกว่า
75 ปี เป็นขนาดเดียวกับที่ใช้ในผู้ป่วย non-ST-elevation ACS แต่หากผู้ป่วยมีอายุมากกว่า หรือ เท่ากับ 75 ปี ขึ้นไป
ไม่แนะนาให้ loading dose และให้ maintenance dose ในขนาดที่ต่าลง คือ 0.75 มิลลิกรัมต่อน้าหนักตัว 1 กิโลกรัม
ฉีดเข้าเนื้อเยื่อชั้นใต้ผิวหนัง ทุกๆ 12 ชั่วโมง (ให้วันละ 2 ครั้ง) โดยให้ไม่เกิน 8 วันเช่นกัน
การตรวจติดตามการใช้ยา (drug therapy monitoring)
การติดตามการรักษาด้วย LMWHs โดยทั่วไปไม่ได้แนะนาให้ตรวจผลทางห้องปฏิบัติการใดๆ ยกเว้นในผู้ป่วย
บางกลุ่ม เช่น ผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง หรือ ผู้ป่วยที่อ้วนมาก ซึ่งการศึกษาถึงขนาดยาที่เหมาะสมยังไม่เพียงพอ จึงอาจ
จาเป็นต้องตรวจติดตามผลทางห้องปฏิบัติการสาหรับผู้ป่วยกลุ่มดังกล่าว ตัวอย่างเช่น การตรวจ anti-factor Xa
activity ซึ่งมีใช้กันอยู่ค่อนข้างมาก และแนะนาโดย College of American Pathologists อย่างไรก็ตามผลการศึกษาทาง
คลินิกพบว่า ระดับของ anti-factor xa level กับการเกิดภาวะเลือดออกยังไม่แสดงความสัมพันธ์ซึ่งกันและกันอย่าง
เด่นชัด และในบางการศึกษาการตรวจติดตาม anti-factor Xa level ไม่ได้ช่วยลดอัตราการเกิดภาวะเลือดออกจาก
การใช้ LMWHs อีกด้วย ดังนั้น การตรวจวัด anti-factor Xa levels เป็นประจาเมื่อใช้ LMWHs จึงไม่แนะนาให้กระทา
โดยทั่วไป ยกเว้นในผู้ป่วยโรคไตหรืออ้วน ซึ่งเมื่อได้รับยาในขนาดที่ปรับตามน้าหนักตัวแล้วอาจเกิด
overanticoagulation ได้

17. 17|page
เมื่อให้ LMWHs โดยการฉีดเข้าเนื้อเยื่อชั้นใต้ผิวหนัง พบว่าฤทธิ์ anti-factor Xa activity จะขึ้นสูงสุดเมื่อให้ยา
ผ่านไปประมาณ 4 ชั่วโมง จึงเป็นเวลาที่แนะนาให้เจาะตรวจ anti-factor Xa activity อย่างไรก็ตาม ยา LMWHs แต่ละ
ตัวมีความแตกต่างในเภสัชจลนศาสตร์อยู่บ้าง ดังนั้น ช่วงเวลาสูงสุดของ anti-factor Xa activity อาจจะแตกต่างกัน
เล็กน้อย
หากให้ยา LMWHs เพื่อรักษาภาวะ thrombosis ในขนาดยาที่ปรับตามน้าหนัก โดยแบ่งให้วันละ 2 ครั้ง ระดับ
anti-factor Xa ที่แนะนา คือ 0.6-1.0 units/ml แต่เมื่อบริหารยาวันละครั้ง ระดับ anti-factor Xa ที่ควรตั้งเป้าหมายไว้
ยังไม่แน่ชัด แต่น่าจะสูงกว่า 1.0 units/ml โดยหนังสืออ้างอิงบางเล่มแนะนาให้ใช้ช่วง 1.0-2.0 units/ml
Warfarin: Oral Vitamin K Antagonist
เภสัชวิทยา
ยาวาร์ฟารินยับยั้งวงจรการเปลี่ยนแปลง vitamin K epoxide ไปเป็น active vitamin K โดยตับ (hepatic cyclic
interconversion of vitamin K epoxide to active vitamin K) โดยยับยั้งการทางานของ vitamin K epoxide reductase
และ vitamin K reductase ซึ่งเอ็นไซม์ทั้งสองจาเป็นต่อกระบวนการรีดิวซ์ vitamin K epoxide เป็น vitamin K1
(phytonadione) และ จาก vitamin K1 เป็น vitamin K hydroquinone (vitamin KH2) ตามลาดับ Vitamin KH2 เป็น
cofactor ที่สาคัญในกระบวนการcarboxylation ของ glutamate residue ณ ตาแหน่ง N-terminal ของ vitamin K-
dependent proteins ซึ่งรวมถึง clotting enzymes เช่น factor II, VII, IX, และ X
ยาวาร์ฟาริน อยู่ในรูป racemic mixture กล่าวคือ ประกอบด้วยยา 2 isoforms คือ R- และ S-enantiomers ซึ่ง
มีความแตกต่างกันในแง่ความแรงของการออกฤทธิ์ และ การถูกเปลี่ยนแปลงในร่างกาย ตัว S-form จะออกฤทธิ์
ยับยั้ง vitamin K reductase ได้แรงกว่า R-form 4-5 เท่า แต่ตัว R-form นั้นถูกทาลายโดยกระบวนการเปลี่ยนแปลง
ยาที่ตับได้ช้ากว่า S-form ทาให้ระดับของ R-form นั้นสูงกว่า S-form ประมาณ 2 เท่า (Daly & King, 2003)
โดยทั่วไปแล้วพบว่า เมื่อผู้ป่วยได้รับยาวาร์ฟาริน ฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดประมาณร้อยละ 60-70 เกิดจากตัว
S-form และร้อยละ 30-40 เกิดจากฤทธิ์ของ R-form
รูปที่ 9. กลไกการออกทธิ์ของยาวาร์ฟารินในการยับยั้งการแข็งตัวของ
เลือด vitamin KH2 ทาหน้าที่เป็น cofactor ในการเติมหมู่ carboxyl แก่
glutamate residue ของโปรตีนหลายชนิดรวมทั้ง clotting enzymes
กระยวนการสังเคราะห์ clotting enzymes ดังกล่าวเกิดขึ้นในตับ ยา
วาร์ฟารินยับยั้งวงจรการเปลี่ยนแปลงของ vitamin K (cyclic
interconversion of vitamin K) โดยยับยั้ง vitamin K epoxide reductase
ได้ดี จึงทาให้การเปลี่ยนแปลงของ vitamin K epoxide ไปเป็น vitamin
K1 เกิดขึ้นได้น้อยลง วาร์ฟารินออกฤทธิ์ยับยั้ง vitamin K reductase ได้
เช่นกัน แต่หากร่างกายได้รับ vitamin k1 จากอาหารในปริมาณมากก็
สามารถเปลียนแปลงไปเป็น vitamin KH2 ได้ เนื่องจาก วาร์ฟาริน
ยับยั้ง vitamin K reductase ได้น้อยกว่า

18. page|18
18
S-form Warfarin
Major: CYP2C9
Minor:CYP2C8, 2C18, 2C19
7-OH metabolite
4’-OH metabolite
R-form Warfarin
CYP3A4
CYP1A2
10-OH metabolite
6-OH metabolite
8-OH metabolite
S-form Warfarin
Major: CYP2C9
Minor:CYP2C8, 2C18, 2C19
7-OH metabolite
4’-OH metabolite
S-form Warfarin
Major: CYP2C9
Minor:CYP2C8, 2C18, 2C19
7-OH metabolite
4’-OH metabolite
R-form Warfarin
CYP3A4
CYP1A2
10-OH metabolite
6-OH metabolite
8-OH metabolite
CYP2C9 เป็นเอ็นไซม์หลักในการเปลี่ยนแปลงวาร์ฟาริน S-form ได้ 6- และ 7-hydroxy metabolites ในขณะ
ดียวกันเอ็นไซม์อื่นๆ ที่ทาหน้าที่ hydroxylation เช่น CYP2C8, CYP2C18 และ CYP2C19 ก็สามารถเปลี่ยนแปลงวาร์
ฟาริน S-form ไปเป็น 4’-hydroxy metabolite ได้เช่นกัน ในร่างกายพบ 7-hydroxy metabolite เป็นสารกึ่งกลางส่วน
ใหญ่ที่เกิดขึ้นจากการเปลี่ยนแปลงของยาวาร์ฟาริน S-form สาหรับวาร์ฟาริน R-form นั้น พบว่า CYP3A4 เป็น
เอ็นไซม์หลักในการเปลี่ยนแปลงได้ 10-hydroxy metabolite นอกจากนี้ CYP1A2 ยังเปลี่ยนวาร์ฟาริน R-form ไปเป็น
6- และ 8-hydroxy metabolite อีกด้วย ตัว hydroxyl metabolites ของวาร์ฟาริน S- และ R-form จะถูกเปลี่ยนแปลง
ต่อไปโดยกระบวนการคอนจูเกชันด้วย UDP-glucuronyltransferses และ sulfotransferase ก่อนขับออกทางอุจจาระ
รูปที่ 10. การเปลี่ยนแปลงของยาวาร์ฟารินภายใน
ร่างกาย
เมื่อได้รับยาวาร์ฟาริน clotting enzymes ที่จาเป็นต้องอาศัย vitamin K ในการสร้างก็จะค่อยๆ มีระดับลดลงใน
ร่างกาย ทาให้กระบวนการแข็งตัวของเลือดเกิดขึ้นช้าลง clotting enzyme จะมีระดับลดลงรวดเร็วเพียงใดนั้นขึ้นอยู่กับ
ค่าครึ่งชีวิตของ clotting enzyme นั้นๆ ตารางที่ 3 แสดงค่าครึ่งชีวิตของ vitamin K-dependent clotting enzyme
การยับยั้งการแข็งตัวของเลือดปัจจัยที่มีความสาคัญมาก คือ factor II และ factor X ซึ่งเป็น final common
factors ของทั้ง intrinsic และ extrinsic pathway ซึ่งปัจจัยทั้งสองมีค่าครึ่งชีวิตของการกาจัดออกจากร่างกายค่อนข้าง
ยาวนาน ดังนั้น เมื่อได้รับยาวาร์ฟารินฤทธิ์ในการยับยั้งการแข็งตัวของเลือดที่เกิดขึ้นก่อนจึงเกิดจากการลดลงของ
factor VII ซึ่งมีค่าครึ่งชีวิตของการกาจัดยาเพียง 4-6 ชั่วโมง และทาให้ค่า INR เพิ่มขึ้นเล็กน้อย อย่างไรก็ตามฤทธิ์
ต้านการแข็งตัวของเลือดยังไม่เพียงพอต่อการรักษา เนื่องจากต้องรอให้ factor II และ X ลดลงก่อน โดยทั่วไปใช้เวลา
ประมาณ 5-7 วันหลังได้รับยาวาร์ฟารินในขนาดที่เหมาะสม ด้วยเหตุนี้ เมื่อต้องการฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือด
อย่างรวดเร็ว จาเป็นต้องเริ่มยา UFH หรือ LMWH ให้กับผู้ป่วยซึ่งยาทั้งสองออกฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดได้
เพียงพอ (adequate anticoagulation) อย่างรวดเร็ว