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Le système immunitaire
Julien Textoris
Laboratoire d'immunologie, hôpital Conception
URMITE, CNRS/INSERM, Faculté de médecine Timone
Objectifs pédagogiques
● Présentation générale du système immunitaire
● Notions importantes :
– Organisation fonctionnelle, hématopoièse
– Réponse immune à l'infection
– Pathologies liées au système immunitaire
– Applications diagnostiques
– Applications thérapeutiques
Origine
● Edward Jenner (1749-1823) et la vaccination
Origine
● Edward Jenner (1749-1823) et la vaccination
Origine
● Edward Jenner (1749-1823) et la vaccination
● Immunité :
munus,muneris : la charge
«être exempté d'une charge »
Origine
● Edward Jenner (1749-1823) et la vaccination
● Immunité :
munus,muneris : la charge
«être exempté d'une charge »
Système immun & évolution
● Certaines fonctions sont
conservées dans tout l'arbre
● Certaines fonctions plus
spécialisées apparaissent
plus tardivement
Système immun & évolution
● Certaines fonctions sont
conservées dans tout l'arbre
● Certaines fonctions plus
spécialisées apparaissent
plus tardivement
L'éponge possède la notion de « soi » / « non-soi »
Organisation générale
1. Des cellules
Polynucléaire neutrophile Polynucléaire basophile
Polynucléaire
éosinophile
Monocyte
Lymphocyte
Plaquette
Globule rouge
Organisation générale
2. Des molécules
Le système
du
complément
Radicaux
libres
Dérivés
lipidiques
Anticorps
Organisation générale
3. Des organes
Organisation générale
4. Les réponses
Hématopoièse
Sac vitellin
Foie
Moelle
osseuse
HématopoièseCellule
souche
Progéniteur lymph./ myéloide
Hématopoièse
Hématopoièse
Système Immunitaire
Partie 1 : Organisation /
Hématopoièse
● Organisation :
– Cellules, médiateurs solubles
– Organes
– Réponses
innée / adapative / humorale / cellulaire
● Hématopoièse :
– Lieux, mécanismes
Le système immunitaire lutte contre les infections
Le système immunitaire
● 4000 milliards de bactéries
● beaucoup sont utiles
● certaines sont pathogènes
● Rôle premier du système immunitaire :
→ lutter contre les infections
Les bactéries créent un foyer infectieux en se multipliant
Infection : définition
● L'infection correspond à la multiplication
d'un micro-organisme pathogène au sein
de l'hôte
● La pathologie est la conséquence de :
– La multiplication du micro-organisme
– La sécrétion éventuelle de toxines
– La réponse de l'hôte
Maladies infectieuses : mortalité
Les infections restent une des principales causes de mortalité
Pays en voie de développement
3ème
5ème
7ème
Maladies infectieuses : mortalité
5ème
Pays développés
Maladies infectieuses : mortalité
La réponse anti-infectieuse
1. Premières lignes de défense
2. Réponse immunitaire innée
3. Réponse immunitaire adaptative
Les premières lignes de défense
Les épithéliums empêchent les bactéries d'envahir l'organisme
1. Les interfaces : mécanismes physiques
● Barrières physiques
● Flux de liquides
(salive, urine, ...)
● Mouvement ciliaire
(mucus)
Les premières lignes de défense
Les épithéliums empêchent les virus d'envahir l'organisme
1. Les interfaces : barrières physiques
Exemple : la peau
Les premières lignes de défense
Les épithéliums empêchent les bactéries d'envahir l'organisme
1. Les interfaces : mécanismes physiques
Mouvement
ciliaire et mucus
Les premières lignes de défense
Divers mécanismes chimiques agissent au niveau des interfaces
2. Les mécanismes chimiques
● Maintien d'un pH bas (estomac)
● Sécrétion d'enzymes
● Lysozyme (salive, larmes, sueur)
● Pepsine (tube digestif)
● Sécrétion de peptides antibactériens
● Défensines (poumon, ...)
● Cryptidines (tube digestif)
● Acides gras (peau)
Les premières lignes de défense
Lignes de défense constitutives
1. Les interfaces : barrières physiques
2. Les mécanismes chimiques
3. Les bactéries elles-mêmes
➢ Flore commensale
La réponse anti-infectieuse
1. Premières lignes de défense
2. Réponse immunitaire innée
3. Réponse immunitaire adaptative
Le système du complément
Le complément participe à la destruction des bactéries
Le système du complément
Le complément participe à la destruction des bactéries
Le système du complément
Le complément participe à la destruction des bactéries
Le système du complément
Le complément participe à la destruction des bactéries
Le système du complément
Le complément participe à la destruction des bactéries
Mise en défaut de la réponse
Infections bactériennes liées à un déficit en complément
Composantes de la réponse innée
● Anticorps naturels :
– Produits même en l'absence d'infection
● En majorité de classe IgM
● Faible affinité
● Déclenche l'activation du complément (C1q)
Le système du complément
Le complément agit sur les virus ou les cellules infectées
Mécanismes de reconnaissance
● Reconnaître une bactérie pathogène par :
● Récepteurs solubles
● Récepteurs membranaires
● Récepteurs intra-cellulaires
L'organisme reconnaît des motifs spécifiques des bactéries
Récepteurs solubles
● La CRP lie la phosphocholine
Reconnaissance de motifs spécifiques : Phosphocholine
Phosphocholline C Reactive Protein
Récepteurs membranaires
● Familles de récepteurs
Les récepteurs de motifs spécifiques des bactéries (PRR)
Récepteurs membranaires
● Familles de récepteurs
Les récepteurs de motifs spécifiques des bactéries (PRR)
Interférons de type I
Les pDC sont spécialisées dans la production d'interférons de type I
pDC = Cellule Dendritique Plasmacytoide
CXCR3
Migration vers les
ganglions lymph.
Actions des IFN de type I
Type I IFNs
Augmentation des molécules de CMH I à la membrane
Mx
Mx
Mx
Réplication
virale CMH classe I
4
Mécanismes de reconnaissance
● Reconnaître une bactérie pathogène par :
● Récepteurs solubles (CRP, MBL, ...)
● Récepteurs membranaires (TLR, Dectin, ...)
● Récepteurs intra-cellulaires (NOD, …)
● Ces récepteurs reconnaissent des motifs
spécifiques des bactéries
Liens entre reconnaissance et
réponse cellulaire
Les neutrophiles migrent vers les
tissus par chimiotactisme.
Les neutrophiles sont attirés sur le site de l'infection
La phagocytose
Les phagocytes ingèrent et détruisent les bactéries
Les lymphocytes « Natural Killer »
Les cellules NK sont des lymphocytes sans récepteur T variable
Rôle des NK → défense antivirale
Déficit partiel / complet NK → Infections virales graves
Principaux modes d'action des NK
● Détruisent les cellules cibles (infectées) via :
– Exocytose des granules cytolytiques
(perforin / granzyme)
– Induction de l'apoptose (via Fas/Fas ligand)
– Cytolyse médiée par les anticorps (ADCC)
● Absence de récepteurs spécifique :
– Panel de récepteurs activateurs / inhibiteurs
Les cellules NK détruisent les cellules infectées
Les cellules dendritiques
● Les cellules dendritiques migrent vers les
ganglions lymphatiques
Les DC présentent l'Ag aux lymphocytes dans les ganglions
Les cellules dendritiques
● Les cellules dendritiques migrent vers les
ganglions lymphatiques
Les DC présentent l'Ag aux lymphocytes dans les ganglions
Les cellules dendritiques
● Les cellules dendritiques migrent vers les
ganglions lymphatiques
Les DC présentent l'Ag aux lymphocytes dans les ganglions
Les cellules dendritiques
● Les cellules dendritiques migrent vers les
ganglions lymphatiques
Les DC présentent l'Ag aux lymphocytes dans les ganglions
La réponse anti-infectieuse
1. Premières lignes de défense
2. Réponse immunitaire innée
3. Réponse immunitaire adaptative
Les lymphocytes : acteurs de la
réponse adaptative
Les lymphocytes forment le bras cellulaire de la réponse adaptative
Lymphocyte T Lymphocyte B
Présentation des antigènes
Les CPA interagissent avec les lymphocytes spécifiques de l'Ag
Cellule présentatrice de l'antigène
(CPA)
HLA =
Human
Leukocyte
Antigen
CMH =
Complexe
Majeur
d'Histocomp
-atibilité
Système
HLA
Présentation antigénique
CD4 CD8
Cellule
Dendritique
Cellule
Dendritique
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LB
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CMH
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Commutation de classe
LB
LT
BCR
BCR+Ag
TCR
CMH
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Rôles des anticorps
Bactéries extra-cellulaires
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Modes d'action des anticorps
Présentation des antigènes
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Réponse cellulaire contre les cellules infectées par le virus
Réponse cytolytique spécifique
Réponse cellulaire contre les cellules infectées par le virus
Réponse cytolytique spécifique
Réponse cellulaire contre les bactéries intra-cellulaires
Bactéries intra-cellulaires
Réponse Th1 et granulome
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Mémoire de l'antigène
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Vaccination
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Tardive
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● Spécifique
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● Mémoire & c. T spé.
● Peau / épithélium
● Flux / mvt ciliaires
● Acidité
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● Phagocytose
● Voie du complément
● Lysozyme /
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● Défensines
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● Inflammation locale
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● Lectines (MBL)
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● Anticorps naturels
● Voie du complément
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les macrophages
(Interféron γ)
● Anticorps IgA
● Inflammation locale
● IgG + fragment Fc
● IgG / IgM + voie
classique du
complément
● Activation des LT
par les
macrophages
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Fonction
barrière
Réponse
bactéries
extra-C.
Réponse
bactéries
intra-C.
Réponse immune anti-virale
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Interféron type I
Lymphocytes
Natural Killer
(NK)
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dendritiques
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Pathologies & système immunitaire
● Déficits immunitaires
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● Auto-immunité
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Autres pathologies
● Oncologie
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● Oncologie
● Maladies métaboliques
● Maladies inflammatoires chroniques
Autres pathologies
● Oncologie
● Maladies métaboliques
● Maladies inflammatoires chroniques
Objectifs pédagogiques
● Présentation générale du système immunitaire
● Notions importantes :
– Organisation fonctionnelle, hématopoièse
– Réponse immune à l'infection
– Pathologies liées au système immunitaire
– Applications diagnostiques
– Applications thérapeutiques
Autres pathologies
● Maladies inflammatoires chroniques
Applications diagnostiques
● Les anticorps
Applications thérapeutiques
● Vaccination
● Anticorps thérapeutiques
● Cytokines (IFN & hépatite C)
● Greffe de moelle (déficits immuns, oncologie)
Objectifs pédagogiques
● Présentation générale du système immunitaire
● Notions importantes :
– Organisation fonctionnelle, hématopoièse
– Réponse immune à l'infection
– Pathologies liées au système immunitaire
– Applications diagnostiques
– Applications thérapeutiques
Pour approfondir ...
● « Janeway's Immunobiology », par K. Murphy.
Garland Sciences. (8° Edition, 2012 – 892 pages)
● « Case studies in Immunology », par R.Geha – L.
Notarangelo. Garland Sciences.
● Julien.textoris@univ-amu.fr
● Le site de l'ASSIM (Association des collèges des
enseignants d'immunologie des universités de langue
française) - http://www.assim.refer.org/

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Système Immunitaire

  • 1. Le système immunitaire Julien Textoris Laboratoire d'immunologie, hôpital Conception URMITE, CNRS/INSERM, Faculté de médecine Timone
  • 2. Objectifs pédagogiques ● Présentation générale du système immunitaire ● Notions importantes : – Organisation fonctionnelle, hématopoièse – Réponse immune à l'infection – Pathologies liées au système immunitaire – Applications diagnostiques – Applications thérapeutiques
  • 3. Origine ● Edward Jenner (1749-1823) et la vaccination
  • 4. Origine ● Edward Jenner (1749-1823) et la vaccination
  • 5. Origine ● Edward Jenner (1749-1823) et la vaccination ● Immunité : munus,muneris : la charge «être exempté d'une charge »
  • 6. Origine ● Edward Jenner (1749-1823) et la vaccination ● Immunité : munus,muneris : la charge «être exempté d'une charge »
  • 7. Système immun & évolution ● Certaines fonctions sont conservées dans tout l'arbre ● Certaines fonctions plus spécialisées apparaissent plus tardivement
  • 8. Système immun & évolution ● Certaines fonctions sont conservées dans tout l'arbre ● Certaines fonctions plus spécialisées apparaissent plus tardivement L'éponge possède la notion de « soi » / « non-soi »
  • 9. Organisation générale 1. Des cellules Polynucléaire neutrophile Polynucléaire basophile Polynucléaire éosinophile Monocyte Lymphocyte Plaquette Globule rouge
  • 10. Organisation générale 2. Des molécules Le système du complément Radicaux libres Dérivés lipidiques Anticorps
  • 19. Partie 1 : Organisation / Hématopoièse ● Organisation : – Cellules, médiateurs solubles – Organes – Réponses innée / adapative / humorale / cellulaire ● Hématopoièse : – Lieux, mécanismes
  • 20. Le système immunitaire lutte contre les infections Le système immunitaire ● 4000 milliards de bactéries ● beaucoup sont utiles ● certaines sont pathogènes ● Rôle premier du système immunitaire : → lutter contre les infections
  • 21. Les bactéries créent un foyer infectieux en se multipliant Infection : définition ● L'infection correspond à la multiplication d'un micro-organisme pathogène au sein de l'hôte ● La pathologie est la conséquence de : – La multiplication du micro-organisme – La sécrétion éventuelle de toxines – La réponse de l'hôte
  • 22. Maladies infectieuses : mortalité Les infections restent une des principales causes de mortalité
  • 23. Pays en voie de développement 3ème 5ème 7ème Maladies infectieuses : mortalité
  • 25. La réponse anti-infectieuse 1. Premières lignes de défense 2. Réponse immunitaire innée 3. Réponse immunitaire adaptative
  • 26. Les premières lignes de défense Les épithéliums empêchent les bactéries d'envahir l'organisme 1. Les interfaces : mécanismes physiques ● Barrières physiques ● Flux de liquides (salive, urine, ...) ● Mouvement ciliaire (mucus)
  • 27. Les premières lignes de défense Les épithéliums empêchent les virus d'envahir l'organisme 1. Les interfaces : barrières physiques Exemple : la peau
  • 28. Les premières lignes de défense Les épithéliums empêchent les bactéries d'envahir l'organisme 1. Les interfaces : mécanismes physiques Mouvement ciliaire et mucus
  • 29. Les premières lignes de défense Divers mécanismes chimiques agissent au niveau des interfaces 2. Les mécanismes chimiques ● Maintien d'un pH bas (estomac) ● Sécrétion d'enzymes ● Lysozyme (salive, larmes, sueur) ● Pepsine (tube digestif) ● Sécrétion de peptides antibactériens ● Défensines (poumon, ...) ● Cryptidines (tube digestif) ● Acides gras (peau)
  • 30. Les premières lignes de défense Lignes de défense constitutives 1. Les interfaces : barrières physiques 2. Les mécanismes chimiques 3. Les bactéries elles-mêmes ➢ Flore commensale
  • 31. La réponse anti-infectieuse 1. Premières lignes de défense 2. Réponse immunitaire innée 3. Réponse immunitaire adaptative
  • 32. Le système du complément Le complément participe à la destruction des bactéries
  • 33. Le système du complément Le complément participe à la destruction des bactéries
  • 34. Le système du complément Le complément participe à la destruction des bactéries
  • 35. Le système du complément Le complément participe à la destruction des bactéries
  • 36. Le système du complément Le complément participe à la destruction des bactéries
  • 37. Mise en défaut de la réponse Infections bactériennes liées à un déficit en complément
  • 38. Composantes de la réponse innée ● Anticorps naturels : – Produits même en l'absence d'infection ● En majorité de classe IgM ● Faible affinité ● Déclenche l'activation du complément (C1q)
  • 39. Le système du complément Le complément agit sur les virus ou les cellules infectées
  • 40. Mécanismes de reconnaissance ● Reconnaître une bactérie pathogène par : ● Récepteurs solubles ● Récepteurs membranaires ● Récepteurs intra-cellulaires L'organisme reconnaît des motifs spécifiques des bactéries
  • 41. Récepteurs solubles ● La CRP lie la phosphocholine Reconnaissance de motifs spécifiques : Phosphocholine Phosphocholline C Reactive Protein
  • 42. Récepteurs membranaires ● Familles de récepteurs Les récepteurs de motifs spécifiques des bactéries (PRR)
  • 43. Récepteurs membranaires ● Familles de récepteurs Les récepteurs de motifs spécifiques des bactéries (PRR)
  • 44. Interférons de type I Les pDC sont spécialisées dans la production d'interférons de type I pDC = Cellule Dendritique Plasmacytoide CXCR3 Migration vers les ganglions lymph.
  • 45. Actions des IFN de type I Type I IFNs Augmentation des molécules de CMH I à la membrane Mx Mx Mx Réplication virale CMH classe I 4
  • 46. Mécanismes de reconnaissance ● Reconnaître une bactérie pathogène par : ● Récepteurs solubles (CRP, MBL, ...) ● Récepteurs membranaires (TLR, Dectin, ...) ● Récepteurs intra-cellulaires (NOD, …) ● Ces récepteurs reconnaissent des motifs spécifiques des bactéries
  • 47. Liens entre reconnaissance et réponse cellulaire
  • 48. Les neutrophiles migrent vers les tissus par chimiotactisme. Les neutrophiles sont attirés sur le site de l'infection
  • 49. La phagocytose Les phagocytes ingèrent et détruisent les bactéries
  • 50. Les lymphocytes « Natural Killer » Les cellules NK sont des lymphocytes sans récepteur T variable
  • 51. Rôle des NK → défense antivirale Déficit partiel / complet NK → Infections virales graves
  • 52. Principaux modes d'action des NK ● Détruisent les cellules cibles (infectées) via : – Exocytose des granules cytolytiques (perforin / granzyme) – Induction de l'apoptose (via Fas/Fas ligand) – Cytolyse médiée par les anticorps (ADCC) ● Absence de récepteurs spécifique : – Panel de récepteurs activateurs / inhibiteurs Les cellules NK détruisent les cellules infectées
  • 53. Les cellules dendritiques ● Les cellules dendritiques migrent vers les ganglions lymphatiques Les DC présentent l'Ag aux lymphocytes dans les ganglions
  • 54. Les cellules dendritiques ● Les cellules dendritiques migrent vers les ganglions lymphatiques Les DC présentent l'Ag aux lymphocytes dans les ganglions
  • 55. Les cellules dendritiques ● Les cellules dendritiques migrent vers les ganglions lymphatiques Les DC présentent l'Ag aux lymphocytes dans les ganglions
  • 56. Les cellules dendritiques ● Les cellules dendritiques migrent vers les ganglions lymphatiques Les DC présentent l'Ag aux lymphocytes dans les ganglions
  • 57. La réponse anti-infectieuse 1. Premières lignes de défense 2. Réponse immunitaire innée 3. Réponse immunitaire adaptative
  • 58. Les lymphocytes : acteurs de la réponse adaptative Les lymphocytes forment le bras cellulaire de la réponse adaptative Lymphocyte T Lymphocyte B
  • 59. Présentation des antigènes Les CPA interagissent avec les lymphocytes spécifiques de l'Ag Cellule présentatrice de l'antigène (CPA)
  • 62. Sélection clonale et anticorps LB LT BCR BCR+Ag TCR CMH Les LT helpers (CD4) vont favoriser l'activation/maturation des LB
  • 63. Commutation de classe LB LT BCR BCR+Ag TCR CMH Les lymphocytes B spécifiques d'un épitope vont produire les Ac
  • 65. Bactéries extra-cellulaires Réponse humorale contre les bactéries extra-cellulaires
  • 66. Modes d'action des anticorps
  • 67. Présentation des antigènes Les lymphocytes spécifiques sont sélectionnés par les CPA
  • 68. Réponse cellulaire contre les cellules infectées par le virus Réponse cytolytique spécifique
  • 69. Réponse cellulaire contre les cellules infectées par le virus Réponse cytolytique spécifique
  • 70. Réponse cellulaire contre les bactéries intra-cellulaires Bactéries intra-cellulaires
  • 71. Réponse Th1 et granulome Le granulome est un exemple de réponse coordonnée
  • 72. Mémoire de l'antigène La mémoire est une fonction spécifique de la réponse adaptative
  • 73. Vaccination La vaccination protège l'hôte naïf vis-à-vis d'une bactérie
  • 74. Sérologies ● Contrôle de l'efficacité de la vaccination – Exploration des déficits immunitaires ● Diagnostic étiologique des infections
  • 75. Phases de la réponse immune Immédiate (0-4 heures) ● Non spécifique ● Innée / ∅ mémoire ● ∅ cellule T spé. Précoce (4-96 heures) Tardive (> 96 heures) ● Mixte / Inductible ● ∅ mémoire ● ∅ cellule T spé. ● Spécifique ● Inductible ● Mémoire & c. T spé. ● Peau / épithélium ● Flux / mvt ciliaires ● Acidité ● Bact. commensales ● Phagocytose ● Voie du complément ● Lysozyme / Peroxidase ● Défensines ● Macrophages ● Inflammation locale ● C5a ● TNF ● Lectines (MBL) ● CRP ● Anticorps naturels ● Voie du complément ● Cellules NK activent les macrophages (Interféron γ) ● Anticorps IgA ● Inflammation locale ● IgG + fragment Fc ● IgG / IgM + voie classique du complément ● Activation des LT par les macrophages (Interféron γ) Fonction barrière Réponse bactéries extra-C. Réponse bactéries intra-C.
  • 76. Réponse immune anti-virale Anticorps Complément Interféron type I Lymphocytes Natural Killer (NK) Cellules dendritiques Lympho B : Anticorps Lympho T4 : polarisation Th1 Lympho T8 : Cytotoxicité
  • 77. Pathologies & système immunitaire ● Déficits immunitaires ● Réponse non contrôlée ● Auto-immunité
  • 78. Déficits immunitaires primaires ● Maladies héréditaires rares Respiratory and intestinal infections (Encapsulated bacteria, Enterovirus, Giadia lamblia) Autoimmune manifestations B CELL AND COMPLEMENT DEFICIENCIES TLR DEFECTS JAK/STAT PATHWAY DEFECT SEVERE CONGENITAL NEUTROPENIA SUSCEPTIBILITY TO MYCOBACTERIA LEUCOCYTE ADHESION DEFIENCIES INNATE IMMUNITY Viral infections (herpes, CMV, EBV) Bacterial infections (mycobacteria) Opportunistic infections PRIMARY T CELL DEFICIENCIES
  • 79. Déficits immunitaires secondaires ● Ages extrêmes, malnutrition, diabète, urémie … ● Splénectomie ● Iatrogènes : chimiothérapie, immunosuppresseurs ● Immunosuppression infectieuse : – VIH – Infections virales (rougeole, CMV, grippe, …) – Sepsis grave
  • 80. Sepsis grave, choc septique
  • 81. Sepsis grave, choc septique
  • 82. Sepsis grave, choc septique
  • 83. Sepsis grave, choc septique
  • 86. Autres pathologies ● Oncologie ● Maladies métaboliques ● Maladies inflammatoires chroniques
  • 87. Autres pathologies ● Oncologie ● Maladies métaboliques ● Maladies inflammatoires chroniques
  • 88. Autres pathologies ● Oncologie ● Maladies métaboliques ● Maladies inflammatoires chroniques
  • 89. Autres pathologies ● Oncologie ● Maladies métaboliques ● Maladies inflammatoires chroniques
  • 90. Objectifs pédagogiques ● Présentation générale du système immunitaire ● Notions importantes : – Organisation fonctionnelle, hématopoièse – Réponse immune à l'infection – Pathologies liées au système immunitaire – Applications diagnostiques – Applications thérapeutiques
  • 91. Autres pathologies ● Maladies inflammatoires chroniques
  • 93. Applications thérapeutiques ● Vaccination ● Anticorps thérapeutiques ● Cytokines (IFN & hépatite C) ● Greffe de moelle (déficits immuns, oncologie)
  • 94. Objectifs pédagogiques ● Présentation générale du système immunitaire ● Notions importantes : – Organisation fonctionnelle, hématopoièse – Réponse immune à l'infection – Pathologies liées au système immunitaire – Applications diagnostiques – Applications thérapeutiques
  • 95. Pour approfondir ... ● « Janeway's Immunobiology », par K. Murphy. Garland Sciences. (8° Edition, 2012 – 892 pages) ● « Case studies in Immunology », par R.Geha – L. Notarangelo. Garland Sciences. ● Julien.textoris@univ-amu.fr ● Le site de l'ASSIM (Association des collèges des enseignants d'immunologie des universités de langue française) - http://www.assim.refer.org/