Parte 1- Princípios da dor e analgesia; Conceito: Dor e nocicepção; Hiperalgesia e alodinia; Sinalização celular na via nociceptiva; Mediadores da via nociceptiva; Transmissão da dor para os centros superiores; Controles inibitórios descendentes; Transmissores e moduladores da via nociceptiva; Modulação da via nociceptiva; Parte 2 – Receptores e fármacos opioides; Histórico; Análogos da morfina e derivados sintéticos; Receptores opioides; Ações farmacológicas; Agonistas e antagonistas; Características dos principais analgésicos opioides; Tolerância e dependência física; Intoxicação X Síndrome de Abstinência.

1. AULA DE FARMACOLOGIA: OPIOIDES
Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto
Departamento de Farmacologia
Instituto de Ciências Biológicas
Contato: pintomcx@ufg.br

2. Roteiro – Analgésicos opioides
Parte 2 – Receptores e fármacos opioides
•Histórico
•Análogos da morfina e derivados sintéticos
•Receptores opioides
•Ações farmacológicas
•Agonistas e antagonistas
•Características dos principais analgésicos
opioides
•Tolerância e dependência física
•Intoxicação X Síndrome de Abstinência
Parte 1- Princípios da dor e analgesia
•Conceito: Dor e nocicepção
•Hiperalgesia e alodinia
•Sinalização celular na via nociceptiva
•Mediadores da via nociceptiva
•Transmissão da dor para os centros
superiores
•Controles inibitórios descendentes
•Transmissores e moduladores da via
nociceptiva
•Modulação da via nociceptiva

3. Princípios da dor e analgesia

4. Dor e nocicepção
A dor é uma experiência sensitiva e emocional desagradável associada ou relacionada
a lesão real ou potencial dos tecidos. A dor é subjetiva, logo, cada indivíduo aprende a
utilizar esse termo através das suas experiências anteriores.

5. Dor e nocicepção
A nocicepção é o mecanismo pelo qual estímulos periféricos nocivos são transmitidos
ao sistema nervoso central. A dor pode nem sempre estar associada à nocicepção.
As terminações nervosas periféricas nociceptivas respondem a estímulos nocivos como:
•Mecânicos: Lesão do tecido.
•Térmicos: Temperaturas superiores à 42°C e inferiores à 16°C.
•Químicos: ↓ pH, Cininas e ↑ ATP.

6. Hiperalgesia e Alodinia
A hiperalgesia é uma sensação dolorosa intensificada a estímulos nocivos. A alodinia é a
sensação de dor a estímulos que normalmente são indolores, como um toque suave.
Por trás destas alterações de limiar estão o processamento alterado dos estímulos nociceptivos
junto ao sistema nervoso central (sensibilização central), além da desregulação dos sistemas
nervoso autônomo e neuroendócrino associada ao estresse.

7. Nociceptores - Neurônios sensoriais primários

8. Sinalização celular na via nociceptiva – TRPV1
Após uma lesão, estímulos químicos atuam sobre os neurônios para causar dor. Os mais
importantes são a bradicinina, prótons, ATP e vaniloides.
O receptor vaniloide TRPV1 responde ao calor nocivo, bem como agonistas semelhantes à
capsaicina. Este receptor é um canal iônico, que uma vez ativado, permite o influxo de Na+
e
Ca2+
e outros cátions para célula, causando a despolarização da membrana e o potencial de
ação.

9. Sinalização celular na via nociceptiva – Outros mediadores
Após uma lesão, estímulos químicos atuam sobre os neurônios para causar dor. Os mais
importantes são a bradicinina, prótons, ATP e vaniloides.
Outros mediadores importante são: o ATP, que atua sobre receptores P2X (Canais de Ca2+
).
Prótons (H+
), que ativa os canais iônicos sensíveis a ácidos, podendo causar despolarização e
facilitar a ação de TRPV1. E a serotonina (5-HT) e a histamina, que são produzidas durante a
inflamação.

10. Sinalização celular na via nociceptiva – Bradicinina
Após uma lesão, estímulos químicos atuam sobre os neurônios para causar dor. Os mais
importantes são a bradicinina, prótons, ATP e vaniloides.
A bradicinina é um peptídeo produzido após uma lesão tecidual pela clivagem proteolítica do
cininogênio pela enzima calidreína (Sistema Calicreína-Cinina). A bradicinina atua sobre os
receptores B2 dos neurônios e ativam a proteína quinase C (PKCe), que potencializa TRPV1.

11. Sinalização celular na via nociceptiva – Prostaglandinas
Após uma lesão, estímulos químicos atuam sobre os NPMs para causar dor. Os mais
importantes são a bradicinina, prótons, ATP e vaniloides.
As prostaglandinas intensificam a ação de outros mediadores químicos, como a 5-HT e a
bradicinina. Elas são produzidas e liberadas durante processos inflamatórios. Exp.: PGE2 atua
sobre receptores EP1, que aumenta a condutância de canais de cátions (facilita a

12. Bradicinina e prostaglandinas
Diferentes mediadores químicos atuam sinergicamente em para produzir o sinal de dor. Um
exemplo importante é a interação entre a bradicinina e as prostaglandinas.
Preparação de nervo ciático de rato. Exposição a bradicinina e prostaglandina E2 (PGE2). A
aplicação de bradicinina não aumenta significativamente a intensidade do sinal, tampouco a
aplicação de PGE2. A aplicação de bradicinina após a PGE2 causou um aumento na intensidade
de sinal (amplitude de CAP), o que mostra o papel as prostaglandinas nos mecanismos da dor.

13. Transmissão e percepção da dor

14. Transmissão da dor
A transmissão da dor é feito por diferentes tipos de axônios primários:
Fibras A-δ: São fibras mielínicas presentes na pele e músculos. Transmitem sinais
rápidos, agudos e bem localizados, respondendo a estímulos de dor e temperatura.
Fibras C: São fibras amielínicas presentes nos músculos, mesentério e vísceras.
Conduzem o sinal da dor mais lentamente e de maneira difusa. Respondem estímulos
mecânicos intensos e irritantes químicos.

15. Transmissão da dor para os centros superiores e controles inibitórios
descendentes
(5-HT, encefalinas).

16. Sinapses e mediadores químicos

17. Mediadores da via nociceptiva
Glutamato: Neurotransmissor
excitatório que atua sobre receptores
AMPA e NMDA para permitir influxo de
Ca+2
e despolarizar os neurônios.
GABA: Neurotransmissor inibitório, atua
sobre receptores GABA para permitir
influxo de Cl-
e hiperpolarizar os
neurônios. Produzido por interneurônios
e liberados no corno posterior.
ATP: Agonista de receptores P2X, que
permitem influxo de Ca+2
.
Serotonina (5-HT): neurotransmissor
dos neurônios inibitórios que se dirigem
ao RVM para o corno posterior.
Endorfinas: neuropeptídeos que
interagem com receptores opioides.
Os neurônios nociceptivos liberam glutamato (resposta rápida) e vários neuropeptídeos
(resposta lenta), como por exemplo a substância P, que modulam a resposta a dor.

18. Modulação da via nociceptiva

19. Modulação da via nociceptiva

20. Opioides

21. Terminologia
morfina
Ópio: Látex de cápsulas imaturas de Papaver somniferum.
Opioides: substâncias, endógenas ou sintéticas, que produzem efeitos
semelhantes aos da morfina e que interagem com receptores opioides.
Opiáceos: Compostos que estruturalmente relacionados morfina e codeína.
Kerly, 2010

22. Histórico
Philippus Paracelso
(1490-1541)
Friedrich Wilhelm Sertürner
(1783-1841)
Século XVI: Tintura de
láudano (preparado
hidroalcoólico de ópio em
pó com efeitos
analgésicos)
1803: Isolamento da
morfina (alcaloide
cristalino, branco e
amargo) com atividade
analgésica.
Sir Robert Robinson
(1886-1975)
1925: Descoberta a estrutura
da morfina
Nobel em Química em 1947

23. Análogos da morfina e derivados sintéticos
Os agonistas semelhantes à morfina mais importantes incluem a heroína (dimorfina), a
oxicodona e a codeína.
Os principais grupos de análogos sintéticos são as piperidinas (petidina e fentanila), os
fármacos semelhantes à metadona, os benzomorfanos e os derivados de tebaína.

24. Histórico
R =
R
Tyr Gly Gly Phe
Nos anos 1970, foram descobertos e descritos os receptores opioides, que interagiam com a
morfina. Em 1975, foram descritas as primeiras substâncias endógenas capazes de interagir com
estes receptores. Elas foram batizadas de encefalinas.

25. Receptores opioides
Todos os receptores opioides são receptores acoplados a proteína Gi/Go e, portanto, inibem
adenilato ciclase e ativam a via de MAP kinase. Além disso, eles abrem canais de
potássio (causando hiperpolarização dos neurônios) e inibem canais de cálcio (reduzindo a
liberação de neurotransmissores).
Os quatro receptores opioides mais importantes para farmacologia são os mu (μ), kappa (κ),
delta (δ) e ORL1. Eles estão amplamente distribuídos no SNC.

26. Receptores opioides
Os quatro receptores opioides mais importantes para farmacologia são os mu (μ), kappa (κ),
delta (δ) e ORL1. Eles estão amplamente distribuídos no SNC.
Todos os receptores opioides são receptores acoplados a proteína Gi/Go e, portanto, inibem
adenilato ciclase e ativam a via de MAP kinase. Além disso, eles abrem canais de
potássio (causando hiperpolarização dos neurônios) e inibem canais de cálcio (reduzindo a
liberação de neurotransmissores).

27. Efeitos farmacológicas
As ações farmacológicas dos opioides dependem do sítio de ação, tipo de receptor e potência
do fármaco. De modo geral, eles podem ser entendidos analisando os efeitos da morfina:
Analgesia, euforia, sedação, miose, depressão respiratória, supressão do reflexo da tosse,
constipação, náusea e vômito.

28. Funções dos Receptores opioides

29. Efeitos farmacológicos - Analgesia
Os opioides apresentam potentes
efeitos analgésicos para dores
agudas e crônicas, sendo menos
eficazes para dores neuropáticas.
Estes efeitos são mediados por
receptores µ, k, δ em diferentes
parte do organismo.
Medula Espinhal
Medula
Mesencéfalo
Córtex
Diencéfalo
Opioides
Inter-
neurônios
Neurônios
inibidores da dor
Ação direta
sobre tecidos
periféricos
Inibição na
medula espinhal
Ação central
Tálamo medial
e posterior
Corno
posterior

30. Efeitos farmacológicos - Euforia
Os opioides causam euforia nos
pacientes. A euforia é uma
poderosa sensação de bem-estar
e contentamento (é diferente de
agitação).
Estes efeitos são mediados por
receptores µ. A ação sobre
receptores k pode causar
disforia.
Agonistas parciais e pouco
potentes, como codeína e
pentazocina, não causam
euforia.
PV - Pálido ventral
ATV - Área tegumentar ventral
Nac – Núcleo accubens

31. Efeitos farmacológicos – Depressão do reflexo de tosse
Os analgésicos opioides causam depressão do reflexo de
tosse em doses sub-analgésicas. Seus mecanismos de
ação ainda não são conhecidos.
A codeína e a folcodina suprimem a dose em baixas
doses, porém são pouco usadas pois causam constipação.

32. Efeitos farmacológicos – Depressão respiratória
Os fármacos opioides causam DEPRESSÃO RESPIRATÓRIA podendo levar os
pacientes ao óbito. Este efeito é mediado pelos receptores µ.
A detecção de pCO2 é feita por neurônios quimiossensíveis no tronco cerebral e no
núcleo medular.
Eles ocorrem porque a ativação dos receptores µ reduzem a sensibilidade a pCO2 no
centro respiratório.
Diferentemente dos barbitúricos, o opioides NÃO induzem depressão cardiovascular.

33. Efeitos farmacológicos – Náuseas e vômito
Os opioides atuam sobre a área postrema (zona
quimiorreceptora de gatilho - ZQR) na região do
bulbo, responsável por respostas eméticas no
organismo, induzindo náuseas e vômitos.
Este efeito ocorre em 40% dos pacientes e
parece estar dissociado do efeito analgésico dos
opioides.
Este efeito tende a reduzir com a aplicação
repetida de opioides (Tolerância)

34. Efeitos farmacológicos - Constipação
Os fármacos opioides atuam no trato gastrointestinal causando
constipação.
Os opioides atuam sobre receptores µ, k e δ, aumentando o tônus na
musculatura lisa intestinal e diminuindo sua motilidade, o que gera
constipação.
Eles também atuam aumentando a pressão sobre o trato biliar
(Contraindicados para cólicas biliares).

35. Efeitos farmacológicos - Miose
O fármacos opioides induzem miose, que é constrição pupilar. Este efeito não está
sujeito ao fenômeno de tolerância. Os receptores µ e K do núcleo óculo-motor são
responsáveis por essa ação.
Pacientes com overdose de heroína apresentam um severo grau de depressão
respiratória. A miose gerada pelos opioides auxilia no diagnóstico.
Miose Midríase

36. Outras ações dos opioides
A morfina provoca a liberação de histamina dos mastócitos. A pentidina e a fentanila não
produzem esse efeito. A histamina pode causar efeitos locais como urticária e coceira ou
efeitos sistêmicos como broncoconstrição e hipotensão.
O uso crônico pode levar a imunossupressão.

37. Fármacos opioides

38. Agonistas e antagonistas
Agonistas puros (Máxima eficácia): Etorfina e Metadona. Apresentam alta afinidade pelos
receptores µ, e em geral, menor afinidade por k e δ.
Agonistas parciais (Efeito submáximo): morfina, heroína, codeína e dextropropoxifeno.
Também apresentam afinidade pelos receptores µ.
Misto de agonista e antagonistas: nalorfina e pentazocina. Combinam um grau de atividade
agonista em receptores κ e uma atividade antagonista em receptores µ. Estes fármacos tendem
a causar disforia devido a sua ação sobre receptores κ.
Antagonistas (Eficácia zero): naloxona, naltrexona e alvimopan. Antagonizam os receptores
opioides (µ k ≥ δ).˃

39. Características dos principais analgésicos opioides

40. Características dos principais analgésicos opioides

41. Características dos principais analgésicos opioides

42. Tolerância e dependência

43. Tolerância e dependência física
A tolerância caracteriza-se pela necessidade de aumentar as doses de opioides para se alcançar
os mesmos efeitos analgésicos. Ela desenvolve-se rapidamente (12 a 24hs) e é maior para os
efeitos de analgesia, euforia, depressão respiratória e menores para miose e constipação.
Este fenômeno ocorre ocorre devido a fosforilação e internalização dos receptores opioides
ativados (dessensibilização dos receptores).

44. Tolerância e dependência física
Tolerância Dependência física
↑↑↑ dose
Dependência psicológica
↑↑↑
dose ↑↑↑ uso
A dependência compreende dois componentes: A dependência física, associada a síndrome de
abstinência e perdurando por alguns dias; e a dependência psicológica, associado ao desejo e
podendo permanecer por meses ou até anos.
A dependência física, caracterizada pela síndrome de abstinência está associada aos receptores
µ.

45. Intoxicação X Síndrome de Abstinência
ABSTINÊNCIA
1) Disforia
2) Agitação
3) Dor
4) Midríase
5) Cólicas e diarreia
* Metadona
A naloxona é um antagonista dos receptores opioides e compete com a morfina pelos
sítios de ação. Este composto evita a morte de pacientes com intoxicação por opioides.
A metadona é agonista de longa duração dos receptores opioides. Este composto é
administrado a pacientes com síndrome de abstinência para reduzir seus sintomas.
A síndrome de abstinência dura de 2 a 7 dias.
INTOXICAÇÃO
1) Euforia
2) Sedação
3) Analgesia
4) Miose
5) Depressão respiratória
* Naloxona

46. Dúvidas?
Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto
Contato: pintomcx@ufg.br