2. Roteiro – Aula Antineoplásicos
Parte 2 – Antineoplásicos
1- Descoberta d antitumorais:
A)Desenvolvimento Pré-Clínico;
B)Desenvolvimento Clínico;
2- Princípios gerais dos antitumorais;
3- Fármacos antineoplásicos:
A)Agentes alquilantes;
B)Antibióticos citotóxicos;
C)Antimetabólicos;
D)Derivados de plantas;
E)Hormônios;
F)Anticorpos e inibidores específicos;
4- Efeitos colaterais;
5- Resistência à antitumorais.
Parte 1- Fisiopatologia do Câncer
1- Câncer no Brasil;
2- A gênese de uma célula cancerosa;
3- Classificação;
4- Alterações genéticas do câncer;
5- Fisiopatologia do Câncer:
A)Autossuficiência de sinais de crescimento
celular;
B)Expressão da telomerase;
C)Apoptose;
D)Desdiferenciação e perda de função;
E)Angiogênese;
F)Metástases.
4. Câncer no Brasil
O câncer é uma denominação genérica para mais de 400 tipos de doenças que tem em
comum a perda da capacidade de controle da divisão celular, a proliferação
desordenada das células, invasão tecidual e morte dos indivíduos.
5. Alterações genéticas do câncer
O câncer surge como resultado de uma série de
mudanças genéticas e epigenéticas.
Estas alterações podem ocorrer pela:
1)Ativação de oncogenes (mutação dos genes
normais que controlam a divisão celular e outros
processos);
2)Inativação de genes supressores de tumores.
6. Desenvolvimento do câncer
Benigno: tem células que crescem lentamente e semelhante às do tecido normal. Na maioria
dos casos pode ser totalmente removido (e o paciente curado) por meio de cirurgia.
(Proliferação descontrolada, desdiferenciação e perda de função)
Maligno: as células multiplicam-se rapidamente e têm a capacidade de “invadir” estruturas
próximas ao local de origem. A cura neste tipo de tumor depende do diagnóstico precoce e do
tratamento adotado. (Proliferação descontrolada, desdiferenciação, perda de função, invasão e
metástase)
8. Fisiopatologia do Câncer
As células cancerosas têm algumas características que os distinguem das células
normais: proliferação descontrolada, perda de função de devido à falta de capacidade
de se diferenciar; invasão e metástase.
9. Autossuficiência de sinais de crescimento celular
Células tumorais apresentam autossuficiência de sinais de crescimento celular (Divisão).
Os dois exemplos mais
importantes são modificações
gênicas que influenciam a
proliferação são:
1) Fatores de crescimento,
seus receptores e vias de
sinalização
2)Transdutores de ciclo celular:
ciclinas, quinases
dependendes de ciclinas
(CDKs) ou inibidores de CDKs.
10. Expressão da telomerase
Os telômeros são estruturas constituídas por fileiras repetitivas de proteínas e DNA não
codificante que formam as extremidades dos cromossomos (Como a ponta dos cadarços). Sua
principal função é manter a estabilidade estrutural do cromossoma.
A telomerase é uma enzima que tem como função adicionar sequências específicas e repetitivas
de DNA à extremidade 3' dos cromossomos, onde se encontra o telômero. Está ausente na
maioria das células somáticas adultas, mas está presente em 70-90% de tumores malignos em
estágio avançado.
11. Resistência a apoptose
A apoptose é um tipo de morte celular programa. Após estímulo lesivo, há a ativação de
proteases específicas (caspases), condensação e fragmentação do DNA, formação de corpos
apoptóticos, e finalmente, fagocitose dos mesmo.
12. Resistência a apoptose
Modificações genéticas nas
vias apoptóticas estão
associadas ao câncer.
Podem ser de dois tipos:
1) Redução/deleção de
fatores pró-apoptóticos:
P53, Bax, Bak.
2) Aumento de expressão de
fatores anti-apoptóticos: Bcl-
2, Bcl-XL, IAP, Survivin.
13. Desdiferenciação e perda de função
Uma das principais características das células cancerígenas é a sua desdiferenciação, em grau
variável dependendo do tumor.
Regra geral, os tumores menos diferenciados multiplicam-se mais rapidamente e apresentam
um pior prognóstico que os cancros bem diferenciados.
14. Angiogênese
Angiogênese é o processo de formação de vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes,
que ocorre em condições fisiológicas e patológicas. É fenômeno complexo no qual participam
inúmeras moléculas que estimulam e inibem a formação dos novos vasos.
Quando um tumor cresce rapidamente, ele começa a sofrer isquemia e para não morrer libera
fatores como PDGF, bFGF e VEGF.
15. Invasão e Metástases
A metástase é a migração por via sanguínea ou linfática de células cancerosas provenientes de
uma lesão inicial para um novo local do corpo.
Teoria do solo e semente: Tipos específicos de tumores podem gerar metástases em alguns
órgãos específicos, porém não em outros.
17. Descoberta de novos fármacos antitumorais
Descoberta
Ensaios de atividade
e toxicidade in vitro
Farmacovigilância
Segurança e atividade em
Humanos
Ensaios de atividade
e toxicidade in vivo
19. Desenvolvimento Clínico
Fase 1 Fase 2 Fase 3 Fase 4
Taxa de sucesso: 70% Taxa de sucesso: 33% Taxa de sucesso: 25-30% Taxa de sucesso: 70-90%
20-80
participantes
Duração de meses
Estuda a segurança do
fármaco/tratamento
100-300
participantes
Duração de até 2 anos
Estudos de eficácia
1000-3000
participantes
Duração de até 1 a 4 anos
Estudos de segurança,
eficácia e dosagem
Milhares de
participantes
Duração de até 2 anos
Estudos de segurança de
longo prazo, custo-
benefício
21. Princípios gerais de ação dos agentes antineoplásicos citotóxicos
Os agentes antineoplásicos são, em sua maioria, antiproliferativos, danificam o DNA e,
portanto, desencadeiam o processo da apoptose.
Eles agem principalmente no processo de divisão celular, normalmente não exercem efeito
inibitório específico sobre a invasão ou metástase. As células de um tumor sólido podem ser
divididas em três compartimentos.
22. Princípios gerais de ação dos agentes antineoplásicos citotóxicos
Compartimento A: consiste em células em divisão que, possivelmente, estão continuamente no ciclo celular;
Compartimento B: consiste em células em repouso (na fase Go – células quiescentes) – células que, apesar de não estarem
se dividindo, são potencialmente capazes de fazê-lo;
Compartimento C: constituído por células que não são mais capazes de sofrer divisão, mas que contribuem no volume do
tumor. Praticamente apenas as células que se encontram no compartimento A, que podem constituir apenas 5% de alguns
tumores sólidos, são suscetíveis aos principais fármacos atualmente disponíveis.
Tumores
iniciais
Reincidiva
Tratamentos
Células tronco tumorais
sobrevivem
24. Principais alvos de antineoplásicos
Síntese de RNA
Síntese de purinas Síntese pirimidinas
Ribonucleotídeos
Desoxirribonucleotídeos
Síntese de DNA
Proteínas
Enzimas MicrotúbulosReceptores
26. Antimetabólicos
Agentes antimetabólicos (metrotexato, fluorouracil, citarabina, mercaptopurina,
fludarabina e pentostatina) são fármacos que bloqueiam a síntese de DNA ao
bloquear as enzimas necessárias produção de seus metabólitos. Agem principalmente
na fase S do ciclo celular.
27. Antimetabólicos: Antagonistas do ácido fólico
Antagonistas do ácido fólico (metotrexato) inibem a di-hidrofolato redutase (DHFR), impedindo a geração
de tetrahidrofolato e interferindo com a síntese de timidilato. Sem o timidilato não há síntese de novas
cadeias de DNA.
O metotrexato é captado pelos
transportadores de folato e convertido para a
forma de poliglutamato.
O metotrexato é usado no tratamento de
leucemia linfocitica aguda - LLA.
28. Antimetabólicos
Fluorouracila (análogo de pirimidina) é
convertida a um nucleótido 'falso' e inibe a
enzima timidilato sintetase.
Como consequência, a fluorouracila inibe a
síntese de DNA, mas não a do RNA ou a
síntese de proteínas.
30. Inibidores de DNA e RNA polimerase
A citarabina (análogos de pirimidina; antimetabólicos) em sua forma trifosfato inibe a DNA
polimerase. (Leucemias agudas, leucemia mielocítica crônica, Linfomas não-Hodgkin).
31. Inibidores de DNA e RNA polimerase
A mercaptopurina e fludarabina (análogos de purinas; antimetabólicos) são convertido em um
falso nucleotídeo e na sua forma trifosfato inibem a DNA polimerase. (leucemia linfocítica
aguda; leucemia mielocítica aguda; leucemia mielomonocítica aguda; leucemia mielocítica
crônica; linfoma não Hodgkin. )
33. Inibidores de Topoisomerase
Antibióticos citotóxicos (doxorrubicina, bleomicina, dactnomicina e mitomicina) são fármacos que foram
isolados de produtos microbianos (Streptomyces) e que inibem a síntese de DNA ao intervirem nas enzimas
envolvidas no processo (topoisomerase II, RNA polimerase) ou através da formação de um agente
alquilante;
34. Inibidores de Topoisomerase
Doxorrubicina (Antibióticos citotóxicos) atua principalmente através da inibição da topoisomerase II,
causando a inibição da síntese de DNA e RNA.
35. A dactinomicina (Antibióticos citotóxicos) intercala no DNA, interferindo com a RNA polimerase
e inibindo a transcrição. Ela também interfere com a ação da topoisomerase II.
Inibidores de Topoisomerase
36. O etoposídeo (derivados de plantas) inibe a síntese de DNA por uma ação na topoisomerase II e
também inibe a função mitocondrial. O irinotecan inibe a topoisomerase I e que tem
relativamente poucos efeitos tóxicos.
Inibidores de Topoisomerase
38. Agentes alquilantes e compostos relacionados
Agentes alquilantes (ciclofosfamida,
lomustina e cisplatina) são fármacos que
se ligam ao DNA causando a ruptura da
cadeia ou a sua replicação defeituosa.
Atuam durante todas as fases do ciclo
celular, porém seu efeito ocorre
principalmente durante a síntese de
DNA.
Os danos resultantes desencadeiam a
apoptose.
39. Agentes alquilantes e compostos relacionados
Estes fármacos são hidrolisados em duas
porções de sua molécula, o que gera um
ion carbônico altamente reativo. Este ion
carbônico ataca átomos nucleofílicos
como de grupos anima, hidroxila e
sulfidroxila, formando ligações
covalentes.
Um dos principais alvos no DNA é o N7
da guanina.
Os principais agentes de alquilação são:
Mostardas nitrogenadas (Ciclofosfamida)
Nitrosoureias (lomustina)
Compostos de platina (Cisplatina)
40. A mitomicina é ativada para dar um
metabolito alquilante. Ela se liga
preferencialmente no O6 da guanina,
causando ligações cruzadas no DNA e
desencadeando a apoptose.
A bleomicina provoca estresse oxidativo nas
células e provoca a fragmentação das cadeias
de DNA. Atua sobre as células que não se
dividem.
Agentes alquilantes e compostos relacionados
42. Inibidores de Microtúbulos
Microtúbulos são estruturas proteicas que fazem parte do citoesqueleto nas células. A
desestabilização destas estruturas podem levar a apoptose.
Os inibidores dos microtúbulos atuam em todas as fases do ciclo celular. Podem agir sobre:
1)A polimerização da tubulina;
2)Pela estabilização dos microtúbulos;
Derivados alcaloides da Vinca (Vincristina, vimblastina e vindesina) se ligam a tubulina
prevenindo suas polimerização, inibindo assim a formação de microtúbulos e fibras do fuso.
Inibem a mitose na fase da metáfase.
O paclitaxel estabiliza os microtúbulos, inibindo a mitose; é relativamente tóxico e causa
reações de hipersensibilidade.
44. Antagonistas de receptores de fatores de crescimento
Imatinibe é um inibidor da proteína-quinase anómala Bcr/Abl. A proteína Bcr/Abl é expressa na Leucemia
mieloide crônica (LMC).
Trastuzumabe é um anticorpo monoclonal que se liga à HER2 e neutraliza a sinalização oncogênica e
estimula as proteínas p21 e p27 (apoptose). Importante para alguns tumores de mama.
Bevacizumabe neutraliza o peptídeo VEGF e previne a Angiogênese.
46. Quimioterápicos para receptores hormonais
Os tumores que surgem em tecidos sensíveis de hormônios (por exemplo, mama, útero,
próstata, medula óssea) podem ser dependente de hormônios, um efeito relacionado com a
presença de receptores hormonais nas células malignas.
O seu crescimento pode ser inibido por hormônios com ações opostas, por antagonistas de
hormonais ou por agentes que inibem a síntese da hormônios endógenos.
Principais exemplos:
Glicocorticóides para leucemias e linfomas.
Tamoxifeno para tumores da mama.
Análogos do hormônio de liberação das
gonadotrofinas para tumores da próstata e da
mama.
Antiandrôgenos para câncer de próstata.
47. Anticorpos
RNA
Síntese de purinas Sínteses pirimidinas
Ribonucleotídeos
Desoxirribonucleotídeos
DNA
Proteínas
Enzimas MicrotúbulosReceptores
48. Anticorpos monoclonais e inibidores de proteína quinase
Muitos tumores superexpressam receptores de fatores de crescimento que estimulam a
proliferação de células, por conseguinte, e o crescimento do tumor. Isto pode ser inibido por:
1)Os anticorpos monoclonais que se ligam ao domínio extracelular;
2)Inibidores de proteína-quinase que impedem a sinalização intracelular.
Alguns anticorpos monoclonais atuam
diretamente sobre as proteínas da
superfície celular, podendo causar lise
(sistema complemento) ou marcar a célula
para ser eliminada por Células NK.
50. Resistência aos Fármacos Anticâncer
A resistência que as células neoplásicas contra fármacos citotóxicos pode ser primária
(primeira aplicação) ou adquirida (desenvolvida durante o tratamento).
A resistência adquirida pode resultar de qualquer adaptação das células tumorais ou
da mutação, com o aparecimento de células que são menos susceptíveis ou
resistentes ao fármaco e, consequentemente, têm uma vantagem seletiva sobre as
células sensíveis.
51. Efeitos colaterais
A maioria dos fármacos antitumorais de ação antiproliferativa causam dano ao DNA, e
assim, iniciam a apoptose. Eles também afetam células normais em divisão, por isso,
apresentam uma série de efeitos colaterais:
1)Depressão da medula óssea;
2)Prejudicam a cicatrização;
3)Depressão do crescimento;
4)Causar náuseas e vómitos;
5)Perda de cabelo;
6)Esterilidade;
7)Teratogenicidade.
Lorazepam
Ondansetrona
Modificações genéticas em vias específicas podem causar câncer. As mais importantes são:
Fatores de crescimento, seus receptores e vias de sinalização
Transdutores de ciclo celular: ciclinas, quinases dependendes de ciclinas (CDKs) ou inibidores de CDKs.
Mechanismo apoptótico: que normalmente coordena as células anômalas
Na expressão da telemorase
Vasos sanguineos locias, resultando em angiogênese.