les réponses immunes en implantologie dentaires sont obligatoires pour assurer un nettoyage des débris nécrotiques provoqués par le forage osseux au bout de moins de 4 heures, sinon on peut s'attendre a des catastrophes auto-immunes. les réponses immunes ont d'autres avantages en implantologie dentaire, comme le rétablissement du réseaux vasculaire, la cicatrisation et la formation osseuse

2. LES REPONSES IMMUNES
En Implantologie Dentaire
Kheir Eddine KERBOUA, Pharm.D
BJKA Consulting
Tel.
Innate Immunity and Repruductive Immunology, Unit of Immunology, HMRUO, Oran, Algeria.
Email : K.K.Eddine@gmail.com
April 16th, 2016
The Fourth Conference on Dental Implantology
Department of Dental Medicine
Oran University-INESM
Kheir Eddine KERBOUA, PharmD.
Clinical Immunologist
K.K.Eddine@gmail.com

3. Les réponses immunes
en Implantologie dentaire
mi-ange mi-démon

4. (I)
ROLE STRATEGIQUE DE LA REPONSE IMMUNE
PAR LE MACROPHAGE
EN IMPLANTOLOGIE DENTAIRE

5. Le rôle initial des macrophages au cours du FORAGE OSSEUX est d'enlever les débris
nécrotiques.
Les macrophages sont donc les premières cellules à adhérer aux surfaces IMPLANTAIRES
(Tan, K.S et coll. 2006).
DES RÉPONSES INNÉES : L’influence des macrophages sur la capacité de cicatrisation de
la plaie est stratégique. Ces cellules réagissent à la fois par DES RÉPONSES INNÉES et
adaptatives qui incluent la réponse à des basophiles et la libération d'IL-4 par les mastocytes
afin de susciter une différenciation des macrophages en voie de cicatrisation
(Loke, P et coll. 2007 ; Brandt, E et coll. 2000).
LA RÉPONSE IMMUNITAIRE ADAPTATIVE (TH2) influence donc sur les macrophages via
l’IL10 et pousse ces derniers à synthétiser les régulateurs intermédiaires IL4 et IL13
responsables de la formation d’une matrice extra cellulaire à la surface de l’implant
(Stanford CM et coll. 2010).
MACROPHAGES EN IMPLANTOLOGIE DENTAIRE
A. NETTOYAGE
B. CICATRISATION
04 heures
Ces débris referment des fragments d'ADN, d’histones, de protéines nucléaires et autres
protéines de choc thermique ce qui conduit à des MODIFICATIONS PHYSIOLOGIQUES au
niveau des macrophages (expression de protéines de surface cellulaire CD135 et production
de cytokines ou de médiateurs pro-inflammatoires)
(Mosser et Edwards (2008) ; Cao, S et coll. 2006).

6. Le développement d'un RÉSEAU COMPLEXE VASCULAIRE est un
élément important du processus de guérison qui suit
l’implantation et peut être provoqué par l'ISCHÉMIE INITIALE
dans le site de la plaie immédiatement suivie par la libération
par LES MACROPHAGES des médiateurs,
1. TNF-α
2. VEGF (facteur de croissance vasculaire endothéliale)
C. L'ANGIOGÉNÈSE
la population initiale de macrophages expriment des facteurs de croissance tels que les
1. facteurs de croissance des fibroblastes (fibroblast growth factor FGF-1, FGF-2, FGF-4),
2. les Transforming growth factors,
3. facteur de croissance épithélial
4. ainsi que LES PROTÉINES MORPHOGÉNÉTIQUES OSSEUSES (BMP)
Le processus de cicatrisation est le résultat final d’une cascade complexe:
(Crowther, M et coll. 2001 Okazaki, T et coll. 2005)
( Linkhart, T.A et coll. 1996 ; Crowther, M et coll. 2001).

7. La formation d'une MATRICE MINÉRALISÉE lors du remodelage osseux et de l'ostéogenèse
ou pendant l'ostéo-intégration des implants dentaires implique LE RECRUTEMENT de
cellules souches mésenchymateuses multipotentes et la DIFFÉRENCIATION PROGRESSIVE de
ces cellules en ostéoblastes
( Aubin, J.E et coll. 1995).
Dans une étude in vitro, Misaski et coll. (2005) ont montré que les cellules souches
mésenchymateuses humaines cultivées sur des surfaces de titane avec une topographie à
l’échelle nanométrique présentaient des taux élevés de RUNX-2 et de collagène de type I et
plus particulièrement une augmentation de la phosphatase alcaline, une enzyme clé
impliquée dans le contrôle de LA BIOMINÉRALISATION À LA SURFACE DE L'IMPLANT
(Masaki, C et coll. 2005).
Une augmentation des taux d’osterix (Un deuxième facteur de transcription) et de BSP (la
sialoprotéine osseuse:une des protéines de la matrice extracellulaire osseuse ) a été notée sur
les surfaces de titane recouvertes d’alumine avec une topographie à l’échelle du nanomètre,
par rapport aux surfaces avec seulement des caractéristiques de surface au niveau
micrométrique. (Stanford CM et coll. 2010)
C. FORMATION OSSEUSE
1. LE RECRUTEMENT des souches mésenchymateuses

8. La greffe osseuse idéale en dentisterie sur implant devrait réunir les caractéristiques suivantes :
elle serait
1. BIOMIMÉTIQUE, c’est-à-dire capable d’induire la différenciation des cellules appropriées
(cellules endothéliales et ostéoblastiques) en vue de la formation d’os nouveau;
2. elle pourrait facilement être SYNTHÉTISÉE ou produite, au lieu d’être extraite de matériaux
allogreffes (afin d’éliminer les risques de transmission de maladies);
3. elle serait facilement et rapidement RÉSORBABLE lorsque se produit la réaction
ostéogénique; elle serait dépourvue de propriétés immunogènes;
4. elle pourrait se transporter et s’entreposer facilement et elle serait offerte à un COÛT
RAISONNABLE.
2. la Régénération Osseuse: DIFFÉRENCIATION PROGRESSIVE
L’AVENIR DANS CE DOMAINE résiderait dans les protéines morphogénétiques osseuses (BMP)
recombinantes, produites par génie génétique.
Il a en effet été démontré que ces protéines stimulent la formation osseuse dans les zones
déficientes, dans diverses situations expérimentales et cliniques, et ces substances font
actuellement l’objet d’une étude d’innocuité par la Food and Drug Administration des États-
Unis.
la population initiale de macrophages expriment LES PROTÉINES MORPHOGÉNÉTIQUES
OSSEUSES (BMP)
Risque Infectieux et de Réponses Immunes
?
( Linkhart, T.A et coll. 1996 ; Crowther, M et coll. 2001).
L’allo-greffe osseuse

9. LE BLOCAGE DE L’IMMUNITÉ CELLULAIRE DE L’HÔTE PROVOQUE LES PÉRIIMPLANTITES
Augmentant avec l’âge, l’incidence de l’infection parasitaire (Entamoeba gingivalis) progresse
rapidement jusqu’à ce qu’au-delà de 40 ans elle atteigne 75 % de la population.
Une amélioration clinique notable est obtenue par leur élimination
Thérapie locale à l’aide
1. d’eau hydrogénée et
2. de poudre salée de bicarbonate de soude en guise de dentifrice,
3. puis utilisé une crème de métronidazole 10 % en application topique
Le Polynucléaire Neutrophile
Entamoeba gingivalis se nourrissent de globules blancs autant que de globules rouges: activité
hématophage et LA DÉGRADATION DE L’IMMUNITÉ CELLULAIRE DE L’HÔTE
L ’amibe E. gingivalis semble manipuler la réponse immune en inactivant certains facteurs (tel
les neutrophiles dénucléés) qui autrement protégerait l’ os maxillaire de la destruction.

10. (II)
ROLE NEFASTE DE LA REPONSE IMMUNE
EN IMPLANTOLOGIE DENTAIRE

11. Le chirurgien dentiste sera aussi amené à développer sa formation et ses connaissances dans
les processus immunologiques en causes afin de pouvoir orienter le patient vers des dosages
et tests qui pourront confirmer ou infirmer les suspicions d’allergie ou d’intolérance.
La tenue du titane à la corrosion est très satisfaisante en milieu biologique, toutefois la
présence de fluorures en milieu acide diminue cette résistance. On pourrait donc penser à
l’effet du dentifrice sur le titane, Par contre si le pH descend sous les 3.5 on peut avoir un
relargage d’ions titane
Les métaux présentent la capacité de se comporter comme des haptènes et d'être immunisants
Ils peuvent être responsables de dermatose de contact.
Toute allergie au titane annoncée par un patient, si elle n’est pas pleinement documentée
(tests patch, TTL,…) est à considérer avec prudence.

12. La passivation forme une couche superficielle adhérente, isolante et très résistante à la corrosion,
constituée en général par un oxyde.
1. les débris de titane libérés peuvent se combiner avec des protéines et former des complexes
protéino-métalliques qui deviennent IMMUNOGÈNES et déclenchent une réponse de type IV
2. les ions de titane puissent diffuser loin du lieu d’implantation grâce à un couplage avec les
protéines et rester longtemps dans l’organisme, ce qui contribue à sa dissémination et à la
possibilité d’une présentation du titane comme antigène aux lymphocytes susceptibles d’induire
une réaction immune
3. titane avaient une tendance à sécrété des cytokines PRO-INFLAMMATOIRE tel que IL-6
induisant ainsi un recrutement des cellules inflammatoire (comme on l’observe dans l’allergie)
ainsi que des ostéoclastes, ce qui conduisait à une destruction plus importante de l’os.
DEUX PARAMÈTRES importants sont à prendre en compte : la taille des particules et leur
concentration.
Ainsi, l’état de surface des implants et le nombre d’éléments en titane que l’on apporte dans la
cavité buccale va beaucoup influencer le comportement du matériau envers les cellules.
Facteurs limitant le développement d’allergie au titane en dentaire
1. La surface implantaire: on retrouve moins de particules de titane au niveau d’une zone
d’implantation dentaire qu’au niveau d’une zone d’implantation orthopédique
2. Usinage du titane: Les procédés de fabrication des implants peuvent laisser en surface
d’autres éléments que le titane rendant le diagnostic de l’allergie au titane beaucoup plus
difficile. on peut observer que malgré les données fabriquant mentionnant 100% de titane on
retrouve d’autres éléments non désirés.

13. eczema, angular cheilitis,
cheilitis
erythema of the oral mucosa,
hyperplastic gingivitis
lichenoid reactions of the
oral mucosa
perioral dermatitis or a loss of
lingual papillae that can mimic
“geographical tongue”
Localized inflammatory
response in a 17 year old adult
as a result of ionic leaching
from an implant in 12 region.
Malignancy formation as a
response to adjacent implant
leach (corrosion)
most frequent complications encountered dental Implantology
Malignancy formationLocalized inflammation
Hypersensibilite Type IHypersensibilite Type IV
La face démon de la réponse immune en implantologie dentaire
malgré sa faible prévalence, le risque d’échec lié à une hypersensibilité au titane n’est PAS NUL
Mécanismes favorisant l’allergie au titane est surtout la DÉGRADATION ET CORROSION MÉTALLIQUE

14. Relargage des métaux dans
Une solution electrolyte La salive
Ivana Dimić, Metall. Mater. Eng. Vol 19 (2) 2013 p. 167-176
Diffusion et accumulation tissulaire du Titane
Réaction inflammatoire Gx200 Pigmentation marron noire dorée Gx400
Réaction de la muqueuse a l’implant en titane
Nilüfer Bölükbaşı, Int J Dent Case Reports 2013; 3(1): 83-88
Echec
Aseptic lymphocyte
dominated vasculitis-
associated lesion
(ALVAL)
100-300 ppm titanium can be
observed in tissues surrounding
implants, as well as in regional
LYMPH NODES and
pulmonary tissue
(Wennerberg et al, 2004).

15. oxidative processes can thicken and condense the TiO2 layer on the surface,
IMPROVING the corrosion stability of the underlying Ti
Reductive agents, such as fluoride (F¯)
accelerated at low pH
Reclaru & Meyer, 1998; Schiff, et al., 2002
oral care products containing F¯
toothpastes,
rinsing solutions,
or prophylactic gels
Stress corrosion cracking
Könönen et al., 1995
Galvanic corrosion
between orthodontic wires and brackets
NiTi and CuNiTi
Schiff et al., 2006
Hydrofluoric acid (HF)
?
> 30 ppm
Nakagawa et al., 1999
pH: ranges from 3.5 up to neutral
F¯: between 1000 and 10,000 ppm
Hexafluorotitanate complex
Messer and Wahata, 2002
Electric Potential Difference
Na2TiF6
> 0.2 % Pd
Ti-0.2Pd
Nakagawa et al., 2001

16. The soft and hard tissues of THE ORAL CAVITY
(the alveolar bone, or the conjunctive and epithelial parts of the mucosa).
A. PERI-IMPLANT MUCOSITIS
defined as a reversible inflammatory change of the periimplant soft tissues WITHOUT bone loss,
Norowski & Bumgardner, 2009
B. PERI-IMPLANTITIS
an inflammatory process resulting in A LOSS of supporting bones and associated with bleeding
and suppuration.
A. Echec Fonctionnel De l’un implant
THE FAILURE OF DENTAL IMPLANTS
inflammatory processes

17. eczema, angular cheilitis,
cheilitis
erythema of the oral mucosa,
hyperplastic gingivitis
lichenoid reactions of the
oral mucosa
perioral dermatitis or a loss of
lingual papillae that can mimic
“geographical tongue”
Waroquier et al, 2009, Vamnes et al., 2004, Leigh et al., 2001, Alanko et al., 1996
Localized inflammatory response in a 17
year old adult as a result of ionic leaching
from an implant in 12 region.
Malignancy formation as a response to
adjacent implant leach (corrosion)
(Gawkrodger, 2005)
A. l’Hypersensibilite type IV
B. L’inflammation chronique
B. Echec NON Fonctionnel de l’un implant

18. Host tissue response to an implant material
The keystone: Ti DEBRIS
Explication immuno-pathologique
I. Innate Immunity Response: Macrophage Inflammatory Damage
II. Specific Immunity Response: TH2 IgE ou Macrophage + TH1 Allergy and Hypersensitivities

19. I. l’inflammation et l’osteolyse

20. l’hypersensibilité retardée Cell-mediated response (Type IV)
Concept de l’haptene
1. Antigens activate Anti Ti
Memory T-lymphocytes
2. T-Lymphocytes release cytokines
•INTERFERON
•Tumor necrosis factor TNFα
•Interleukin 1&2 IL1 et IL2
3. Cytokines recruit and activate
macrophages,
monocytes and neutrophils
Le cercle vicieux
D’apres Duché et Barré
Nickel
Cobalt
Chrome
Beryllium
Titanium
Tantellum
Vanadium
Macrophages provoquent l’activation des T-cells
T-cells activent macrophages
Macrophages provoquent l’activation des T-cells
T-cells activent macrophages
Métaux inducteurs d’allergie
++++
Ti
Ti
Ti
II. Les etats d’hypersensibilite
TH1
Anti Ti Memory T-lymphocytes

21. Titanium has a high affinity for proteins
Environmental sources
and not necessarily from previous contact with dental implants.
1. watches, jewellery and spectacle frames
2. E171 TiO2 :cosmetics such as
sunscreens, make-up and deodorants,
and in food, medicines or toothpaste
50 ppm of titanium
4,2%
Pranay D. Khare 2010
sensitization to titanium is it possible?
Forte et al, 2008
Anti Ti Memory T-lymphocytes???

22. Exploration immuno-allergologique
En implantologie, les enjeux sont importants car la prise de décision d’implanter ou d’enlever
des implants et leurs suprastructures sera lourde de conséquence. C’est pourquoi, les outils de
diagnostic seront d’une grande utilité pour pouvoir prendre la décision finale d’un commun
accord avec le patient et éventuellement l’allergologue consulté.
la majorité des allergie au titane sont des hypersensibilités de type IV
L’évaluation de l’allergie au titane, chez un grand nombre de patients ne justifie pas des tests
allergologiques chez tous, du fait de sa faible prévalence.
Une évaluation des patients à risque semble plus logique. Une identification des patients
potentiellement allergiques pourra se faire par l’examen du dossier médical, des signes et des
symptômes associés à l’allergie au titane et par la présence d’échecs implantaires non expliqués
Malgré une biocompatibilité au titane internationalement reconnue, lors d’apparition de
symptômes cutanées, ou gêne/ douleur, il est important de rechercher après avoir écartées
toutes les autres causes telles que contamination microbiennes, virales, fongiques, et allergie à
d’autres métaux ou matériaux, une éventuelle allergie au titane.
Les tests allergologiques au titane
Le test cutané est un test in vivo tandis que le test de transformation des lymphocytes (LTT) est
un test in vitro.
Le LTT peut être utile dans des cas litigieux et permettre de confirmer une réaction
d’hypersensibilité à un ou plusieurs allergènes potentiels.

23. Tests cutanés
D’apres Dr Guillot.
Les tests In-Vivo ?
1. Temps d’exposition trop faible
2. La réponse d’Hypersensibilité n’est pas contre
implant lui meme, mais contre les produits de
dissolution ou de corrosion product
3. L’optimisation de l’agent inititaeur n’est pas
claire (eg, chlorides du metal, complexes
specifiques metal-protein).
4. La peau sollicite une seule Cellule
Présentratrice d’antigene (Langerhans cells) qui
sont 10 fois moins nombreuses dans
les tissues perimplantaire.
5. La vascularisation de muqueuse buccale
élimine les allergens plus rapidement que la
peau (Forte et al, 2008).
6. M. orale less permeable to antigens
7. Induction de l’ hypersensibilité
Seulement 3 /4 patients
diagnostic efficiency of 75% for metal allergy
lack of standardization in the patch tests, especially for allergens such as titanium
Fischer, 2008, Forte et al, 2008
Les tests cutanés ne sont pas tres fiables en
Implantologie Dentaire

24. Les tests In-Vitro
1. Le test LTT (Lymphocyte transformation testing)
 Developé en 1960
 Measure la réponse proliferative des
lymphocytes aux antigens
 Lymphocytes sensibilisés par les allergens
se transforment en blasts et proliferent lors
du deuxieme exposition à cet antigene
 La réplication de l’ADN est utilisée comme
mesure de la prolifération
 Ratio de la prolifération lymphocytaire
apres la stimulation antigenique sur la
prolifération lymphocytaire en absence
d’antigene.
Ce ratio est applé the stimulation index (SI)
Avantages de la LTT
• Résultats Quantifiable
• Sensibilité importante
• Sang et pas la peau
• N’induit pas une hypersensibilité
• Permet l’analyse de plusieurs métaux à
différentes concentrations
• sometimes lack specificity(Faux positifs)
Fisher’s, 2008
Inconvenient de la LTT
Test MELISA; Stjekstal et al, 1994,
Muller and Valentine-Thon, 2006

25. Du fait des problèmes de faux négatifs avec les tests épicutanés permettant la mise en évidence
de l’allergie au Titane, le test MELISA (test LTT), est plus précis pour diagnostiquer cette allergie.
l’indice de stimulation des lymphocytes sur ces substances est égal ou supérieur à Trois
considéré le patient comme étant allergique au titane
les résultats ci-dessous confirment que le patient présente des lymphocytes très réactifs au
calcium titanate et au trichlorure de titane qui sont des composants des implants ;

26. Isolat des Lymphocytes
Co-culture avec les sels de métaux
Mesure:
Incorporation de la thymidine-H
Contrôle Qualité:
Verifier la Morphologie
10-40 ml Sang Total Avant la centrifugation
Apres la cntrifugation Séparation des CMN
6 jours
A stimulation index of is a 2 cut-off value
SI < 2: is considered negative
SI ≥ 2 but <3: a possible sensitization
SI ≥ 3: positive sensitization
SI 2–3 “weakly positive”
SI 3–5 “positive”
SI > 5 “strongly positive”
Accredited in Germany since 2001, should be considered for patients with
Suspicion of Ti allergy
!

27. Flow cytometry, for the purpose of detecting the activation of lymphocytes from peripheral
blood mononuclear cells (PBMC) cultures isolated from patients, stimulated by a metal, and
measuring
A. DIFFERENT MEDIATORS (cytokines, inflammatory mediators) released in response to
the metal.
2. LAT = lymphocyte activation test
Les tests In-Vitro
B. CD69 up regulation on antigen-reactive T-cells
Freshly isolated PBMC cultured for 48h in U-bottomed
tissue culture plate
metal concentrations
PHA (positive control)
flow cytometry
PE-CD69, PerCP-CD3,
FITC- CD4, APC-CD8
and PE-IgG1 as isotype control (BD).
highly quantitative

28. oral care products containing F¯
Hexafluorotitanate complex (Na2TiF6)
> 0.2 % Pd
pH: ranges from 3.5 up to neutral
Ti-0.2Pd
Nakagawa et al., 2001
Stress corrosion cracking
Galvanic corrosion
between orthodontic wires and brackets
NiTi and CuNiTi
Patients allergic to other metals
MELISA
Pre-Implant Post-Implant
LAT

29. Le chirurgien-dentiste pourra prescrire un test d’activation lymphocytaire ou test MELISA pour vérifier
l’intolérance éventuelle aux métaux qu’il envisage d’utiliser chez son patient.
le diagnostic d’une allergie ou d’une intolérance aux métaux utilisés est important lorsqu’un patient est déjà
porteur d’une réhabilitation orale avec des implants et qu’il présente des symptômes allergiques apparus en
concomitance avec le placement des implants et/ou des prothèses
Une concertation pluri-disciplinaire est à mettre en œuvre.
Un dialogue constructif et une prise de décision en collaboration avec les allergologues
et/ou immuno-dermatologues seront alors nécessaires
L’ostéointégration d’un implant
N’EST PAS SYNONYME
de bio-intégration
CONCLUSION
La décision quant à la dépose éventuelle des prothèses et implants ne doit pas se faire à la
légère.

30. CHOKRANE !!!!!
AS’ILA???