Ce document n'est pas complet. il ne contient que les connaissances exposées lors du cours de médecine 3 eme année de 2015

1. LE SYSTEME
DU COMPLEMENT
KERBOUA K.
Unit of Immunology, XXXXXXXXXX
Corresponding: K.K.Eddine@gmail.com
3eme année Médecine

2. • Ce document contient uniquement les connaissances
exposées durant les 1H et demie du cours de 3ème année
de medecine (2015).
• De ce fait, il ne constitue pas une réference pour la
preparation aux concours classants ou aux autres epreuves.
• Ce document est telechargable directement a prtir de la
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aux boites mail des etudiants interreses

4. Je ………………donc je ………………. !!
Le système du Complément
1. Fonctions Biologiques,
2. Pathologies liées au complément,
3. Tests De Laboratoire
4. Interprétation des résultats
5. QSM & Cas Cliniques

5. I- BIOLOGIE DU COMPLEMENT

6. INTRODUCTION

7. Les proteines du complement sont synthetisees principalement par
1. les hepatocytes (90% des proteines solubles sauf le C1q, fD, C7 et le facteur P)
2. La ligné myeloide: Les monocytes/Les macrophages (Le C1q)
3. Les neutrophiles et la cellules endotheliales sous stress de cesaillement (Le facteur P
properdine)
4. Les adipocytes pour le Facteur D.
• Circulent dans le serum sous forme inactive comme pro-enzymes (Zymogenes)
• Designes par numeros, lettres, ou noms composes
• les fragements peptidiques formes par l’activation d’un composant:
Les grands fragments: se fixent proche du site d’activation
Les petits fragments: induisent une inflammation locale
1. L’activation du complement
50 proteines= Activatreurs+Regulatreurs+Recepteurs

8. Le système du complément est constitué d'un ensemble de protéines plasmatiques ("facteurs
du complément") s'activant en cascade en présence de microorganismes. Il est considéré
comme faisant partie de l'immunité innée.
L'activation conduit à la formation de trous ("complexe d'attaque membranaire") dans la
membrane externe du microorganisme, conduisant à sa destruction
=> Première fonction (Historiquement) du complément = LYSE CELLULAIRE.
L'activation se fait par clivages successifs des facteurs, ce qui entraîne la formation de
fragments de facteur capables d'interagir avec les cellules du système immunitaire
(macrophages, lymphocytes B, ...)
=> Deuxième fonction du complément = RÉGULATION DE LA RÉPONSE ADAPTATIVE ET
INFLAMMATION.
Peuvent également l'activer: des cellules tumorales, allogéniques (GR d'un autre groupe), des
cellules de l'hôte (rôle physiopathologique du complément dans les maladies autoimmunes)

9. Surfaces cellulaires
etrangeres
Pauvres en charges
negatives
Tres Importante lors de la
perte de l’Immunite passive
en neonat

10. Pourquoi les complexes immuns uniquement et pas les anticorps seuls activent la voie classique?
Le C1
Une IgM Circulante
1. La formation de complexes Ag-Ac induit un
changement conformationnel dans la portion Fc
de l’IgM qui expose au moins TROIS sites de
fixation de C1q
2. Chaque molecule C1 doit fixer au moins DEUX tetes
globulaire de C1q pour une interaction stable
Une IgM Mais Deux IgG
+++++++

11. C3 convertase
classique
C3 convertase alterne
C5 convertase alterne
C5 convertase classique

13. A. Inactivation Spontanee
2. La Regulation du complement
B. Regulation Proteique de l’activation du Complement
FI
iC3b
C3a-des Arg
C5a-des Arg
FI
1. Regulation Par Inactivation des facteurs de complement
Plusieurs proteines regulatrices don’t la plupart sont codees dans le cluster genique RCA (Regulators of Complement
Activation) sur le chromosome 1 chez les humains
C1s

14. 24H/24H
Normal Endothelial Cell
FHTHBD
CD46 MCP
CD59
CR1
CD55
THBD
CD46 MCP
CD59CR1
CD55
FI
FI
Un sujet normal:
C3b =0 (C3 N)
Cell surface:+++
2. Regulation par dissociation des facteurs/enzymes de complement
Apres la formation des convertases:
1. CD35 (CR1)
2. C4BP
3. CD46 (MCP)
4. Facteur H
FI
Dissociation des convertases: les C3b
et C4b seront Inactive par le Facteur I
a. Les C3 convertases:
b. Les C5 convertases: CD55
C3 Convertase Classique
C3 Convertase alterne

15. C. Regulation de la formation du complexe d’attaque membranaire (CAM)
1. La Proteine S previent l’insertion des composants C5b-6-7 du CAM dans la membrane
2. Le HRF (Homologous restriction factor) et le CD59 (=MIRL ) Membrane Inhibitor of Reactive
Lysis fixent le C5b678, et previent l’assemblage du poly-C9 bloquant ainsi la formation du
MAC.
Previent l’attaque des cellules avoisinantes
la formation du MAC.

16. 1. Rôle de défense anti infectieux
Seul et donc en réponse immédiate :
1. par activation directe de la voie alterne
2. par activation de la voie classique autre que la présence d’anticorps (CRP++)
En synergie avec l'immunité adaptative, après activation par des complexes immuns (Ac IgM ou IgG)
Les effecteurs :
1. C3b et C4b fixés sur une cible => opsonisation
2. C4a, C3a, C5a => inflammation
3. C3b => activation (et régulation ) des lymphocytes B production d’anticorps
la cytotoxicité
Le complexe actif est : MAC/perforine (C9 n) pour le complément
(Perforine pour les lymphocytes T)
les deux n'apparaissant que chez les vertébrés (prognathes).
Ces cytotoxicités de l'immunité (innée et adaptative)
Complément et défense anti infectieuse
Ces cytotoxicités de l'immunité (innée et adaptative) reposent sur le principe de la perforation de la
membrane de la cible. Perforin = pore-formingprotein (perforin).
C’est un mécanisme spectaculaire (in vitro) très rapide très efficace, mais pas le plus important in vivo!!!
3. EFFETS BIOLOGIQUES DU COMPLEMENT

17. a. LYSE CELLULAIRE
b. ADHERENCE IMMUNE - OPSONISATION
•Dépôt de iC3b sur les particules étrangères (Opsonins: C3b, C4b, iC3b)
•CR3 et CR4 (CD11b et CD11c) = récepteurs au iC3b exprimés sur les phagocytes
•CR1= récepteur de C3b (CR1: 5 000 par phagocyte au repos et 50 000 par phagocyte activee)
Qui est important pour les défenses anti infectieuses ?
Le fragment C3b est CAPITAL pour l'élimination de nombreux agents infectieux et de
complexes immuns
Le complexe MAC cytotoxique est moins essentiel sauf : pour se débarrasser des germes
encapsules (ex: neisseria)
Qui est-ce le plus important pour l’inhibition pharmacologique du complément en cas de
pathologie liée à la formation excessive de complexe d’attaque membranaire? C3 ou C5 ?
3. EFFETS BIOLOGIQUES DU COMPLEMENT

18. Transport jusqu'au foie et la rate via les récepteurs CR1 (CD35) exprimés à la surface des
érythrocytes (90% de CR1 du sang) (~ 5 x 102/RBC).
Elimination par phagocytose via la liaison des IgG aux récepteurs FcγRI (CD64) et des
fragments du complément (iC3b) aux récepteurs CR3 et CR4 (CD11b et CD11c)
2. ELIMINATION DES COMPLEXES IMMUNS
CR3 et CR4
CR1
Defaut dans l’activation du complement
Echec dans l’elimination des Complexes immuns
Deposition dans les parois de vaisseaux et tissus
(reins)
Induire une inflammation locale

19. 3. INFLAMMATION
Via les anaphylatoxines C3a et C5a
Les mastocytes, les polynucléaires basophiles et neutrophiles expriment à leur surfaces les
récepteurs au C3a et C5a (CD88).
La liaison de C3a et C5a à ces récepteurs entraîne:
=> la libération d'histamine, d'héparine, de tryptase, de kallikréine, ECF (eosinophilic
chemotactic factor) et la synthèse de prostaglandines et de leucotriènes par les mastocytes
/ basophiles
=> un effet chimiotactique sur les polynucléaires neutrophiles
4. Présentation de l’Ag (soluble) aux LB par les cellules dendritiques folliculaires grâce aux
CR1 et CR3
5. Elimination des cellules apoptotiques par fixation de la CRP

20. Differentes activites biologiques du systeme du complement dependent de la liason des
fragments du complement a leurs recepteurs exprimes par une varietes de cellules
4. Les recepteurs du Complement
1. CR2: Activation de LB
Activation de LB
1. Activation du complement
2. Reconnaissance par les cellules B
3. Signaux d’activation
Nom du Recepteur CD du recepteur
CR1 CD35
CR2 CD21
CR3 CD11b CD18
CR4 CD11c CD18

21. II
PATHOLOGIES ASSOCIEES AU
COMPLEMENT

22. Complement ActivationComplement Regulation
Complement Activation
Complement Regulation
I. Maladies par Défaut
de Régulation
II. Maladies par
Defaut d’Activation
1. Les maladies à complexes immuns
2. Les infections à repetition
3. Les deficits en C3 (lethale)
1. Pathologie renales liees aux deficits
en Proteines regulatrices
2. L’angiooedeme hereditaire
3. L’hemoglobinurie paroxystique
nocturne (HPN)
IV. Deficits en Recepteurs
du Complement
CR3 & CR4
Adhesion inadequate des neutrophiles a
l’endothelium des tissus infectes
III. Les déficits par auto-
anticorps (rares)
1. Anti C1q : lupus avec atteinte rénal et HUVS
2. C3nef : un autoanticorps qui stabilise et augmente
la durée de vie de la C3 convertase alterne
(=>hypocomplémentémie)
3. Anti C1Inh: Angio-oedème acquis (autoimmun)

23. DÉFICITS DU COMPLEMENT
1.Défaut de synthèse
1. Déficit congénital d'un des facteurs
2. Insuffisance hépatique grave
2.Déperdition protéique massive (syndrome néphrotique)
3.Consommation exagérée
1. Momentanée : infections aiguës
2. Chronique : maladies à complexes immuns
3. Déficit congénital d'une protéine régulatrice (Facteur I, Facteur H)
4. Cryoglobulinémie

24. DEFICITS CONGENITAUX
Les activateurs Les regulateurs

25. Rôle possible dans le lupus
Mauvaise élimination des complexes immuns :
•Le transport normal est assuré en partie par les Globules Rouges grâce au récepteurs
pour le C3b, et l’échange est fait dans dans le foie (Kuppfer) et dans la rate avec les fait
dans dans le foie (Kuppfer) et dans la rate avec les cellules phagocytaires.
• le transport et donc l’élimination sont altérés en cas de déficit en fractions initiales C2 et
C4
•Dépôts au niveau de la peau et des glomérules (reins)
Mauvaise élimination des corps apoptotiques par fixation directe du C1q

26. Déficit en inhibiteur de la C1-estérase et angiœdème
Œdèmes récidivants et transitoires, non inflammatoires, affectant la peau, les muqueuses
gastrointestinales, et les muqueuses des voies respiratoires supérieures.
Déficit héréditaire ou acquis
1=> type I (classique) (85 % des cas) : déficit de synthèse (mutations hétérogènes : "non-
sense", décalage de la phase de lecture, région promotrice)
2=> type II (variante) (15 % des cas) : synthèse normale ou même augmentée d’une
protéine non fonctionnelle (mutations affectant le site actif de la protéine)
Transmission autosomique dominante
Fréquence: entre 1/50.000 et 1/100.000
B. Déficit acquis
•symptômes plus tardifs (> 40 ans)
•absence d’angioœdème dans la famille
•déficit secondaire à une consommation excessive du C1-INH
•le plus souvent associés à des désordres lymphoprolifératifs, et plus rarement à d’autres
processus tumoraux, à des maladies autoimmunes, à des infections
A. Déficits héréditaires

27. Déficit GPI et HPN
CD55 (Decay Accelerating Factor) et CD59 (Membrane Inhibitor of Reactive Lysis)
– mutation entraînant un déficit en glycosyl phosphatidylinositol (GPI)
–GPI sert de glycolipide d'ancrage à différents récepteurs cellulaires dont CD55 et CD59
=> défaut d'expression de CD55 et CD59 => activation incontrôlée du complément => hémolyse
=> Hémoglobinurie paroxystique nocturne

28. III. TESTS DE LABORATOIRE

29. • Conditions de prélèvement
– Sérum : idéal pour le dosage quantitatif des protéines du complément
– Plasma EDTA (chélateur des ions, transport à froid : limite l’activation « in vitro » ;
indispensable pour l’activité fonctionnelle des protéines
• Que faire ?
– Analyse complète à partir d’un prélèvement unique sur EDTA
• LES RENSEIGNEMENTS CLINIQUES SONT INDISPENSABLES AFIN D’ADAPTER LES EXPLORATIONS
• Collaboration clinico-biologiste
1) Variations physiologiques (Nouveau-Né, allèles de C4)
2) Variations pathologiques
Une augmentation de la synthése ( syndromes inflammatoires)
Une diminution est observée dans trois conditions
1- par consommation excessive
2-par défaut de synthèse
déficit congénital ( isolé pour 1 protéine)
déficit acquis dans le cadre d’une insuffisance hépato cellulaire
3-par déperdition (rare, grands brulés ou protéinurie massive, sévère enteropathie)
PROTEINES DU COMPLEMENT
Exploration du système du complément au laboratoire

30. Exploration du système du complément au laboratoire
En premier lieu: Tests de screening :
LA TRIADE CH50, C3, C4
Ensuite: Les autres tests en fonction de la clinique :
1. Dans un contexte d'infections récurrentes: Dosage de la Voie alterne (AP50) et MBL si un
déficit est suspecté
2. Dans un contexte de micro-angio-pathie Thrombotique (MAT= insuffisance rénale aigue
avec hypertension ): Dosage de la Voie alterne, Facteur H (concentration et activité), Facteur
I, CD46!! avant plasmathérapie
3. En cas de glomerulo-nephrite membrano-proliferative (GNMP) de type II associée à une
lipodystrophie (! C3 ↓↓): Dosage des Facteurs néphritiques (C3Nef/C4Nef)
4. Dans un contexte d'angiœdème: Dosage du C1-INH (concentration et activité) et C1q

31. Voie classique
(CH50)
Voie alterne
(AP50)
Si CH50 et AP50↓,
déficit probable en C3, C5 à C8 (C9)
A. dosage pondéral séparé des différents facteurs en fonction des résultats des tests
hémolytiques
B. dosage Fonctionnel

32. IV. Interprétation des résultats

33. 1. Taux élevé = inflammation
2. Taux abaissé =
déficit congénital
ou
déficit acquis (consommation)
3. Cas particulier du déficit en C1Inh
Dosages "courants"
La triade CH50, C3, C4, (+/-FB)

34. Je ………………donc je ………………. !!
DONC