Epigenetik çalışmalar, koroner arter hastalığında (CAD) DNA metilasyonunu tanımlamıştır. Kritik genlerin hücresel düzeyde CAD'ye neden olarak nasıl etkileştiği hala bilinmemektedir. DNA metilasyonunun keşfi, araştırmacıları genomik kodlama ve hastalık fenotipindeki ilişkileri araştırmaya teşvik etti. Son yirmi yılda, DNA metilasyonu ve CAD gelişimi arasındaki ilişki hakkında birçok bulgu olmuştur. Kritik genlerin DNA metilasyonunun, homosistein, Alu ve Long interspersed nuclear elements 1 (LINE-1) DNA metilasyonu dahil, CAD sırasında önemli ölçüde değiştiği bulunmuştur.

1. Koroner Arter Hastalığında DNA
Metilasyonunun Rolü
Bardia Farivar
Department of Medical Biology
Istanbul University
Cerrahpaşa Medical Faculty

2. Abstract:
• Epigenetik çalışmalar, koroner arter hastalığında (CAD) DNA
metilasyonunu tanımlamıştır. Kritik genlerin hücresel düzeyde
CAD'ye neden olarak nasıl etkileştiği hala bilinmemektedir.
• DNA metilasyonunun keşfi, araştırmacıları genomik kodlama ve
hastalık fenotipindeki ilişkileri araştırmaya teşvik etti.
• Son yirmi yılda, DNA metilasyonu ve CAD gelişimi arasındaki
ilişki hakkında birçok bulgu olmuştur.
• Kritik genlerin DNA metilasyonunun, homosistein, Alu ve Long
interspersed nuclear elements 1 (LINE-1) DNA metilasyonu dahil,
CAD sırasında önemli ölçüde değiştiği bulunmuştur.

3. • Son on yılda koroner arter hastalığı dünya çapında
morbidite ve mortalitenin önde gelen nedenleri arasında
yer almıştır. CAD’e bağlı ölümlerin sayısı dünya çapında
56 milyondur. CAD, ana patolojik temeli olduğu çeşitli
faktörlerden kaynaklanır. DNA metilasyonu, histon
modifikasyonu, chromatin remodeling and noncoding
RNA regulation.
• Bunların genler ve çevre arasındaki etkileşimi
değiştirerek CAD'ye neden olduğu bildirilmiştir.

4. 1. DNA metilasyonunun tanıtımı
• Bir metil grubunun kovalent şekilde DNA metiltransferaz (DNMT)
katalizinde, bir CpG dinükleotidindeki Sitozinin 5-karbonundan
yapıya eklenmesini ifade eden, epigenetik (gen ifadesindeki
değişikliklerin, DNA sekansıyla bağlantı göstermeksizin, hücre
bölünmesi boyunca bir nesilden diğerine geçebilmesi) bir olaydır.
• Büyük ölçüde promotörlerin bölgelerinde görülen metillenmemiş
CpG segmentlere CpG adaları denir. Metillenmiş CpG'ler esas
olarak genomdaki non-regulatory bölgelerde bulunur.
• CpG adaları, DNA transkripsiyonunun regulator bölgesi olarak son
derece önemli bir rol oynamaktadır. Metillenmiş CpG'lerin çoğu,
DNMT3A, DNMT3B ve DNMT3L gibi DNA metiltransferazlar
(DNMT'ler) ile kurulur ve korunur.

5. Genler üzerinde DNA metilasyon mekanizması

6. 2. CAD'de DNA Metilasyonu
• Son yirmi yılda, DNA metilasyonu ve CAD gelişimi
arasındaki ilişki hakkında birçok bulgu olmuştur. CAD
sırasında kritik genlerin DNA metilasyonunun önemli
ölçüde değiştiği bulunmuştur.
• Hücre ve hayvan çalışmalarında, hastalıktaki kritik bir gen
üzerinde odaklanmak ve daha sonra kritik gen veya kritik
gen promoterinin metilasyonunu incelemek önemlidir.
• Generally, hypomethylation of the gene promoter can
upregulate expression of the gene, while hypermethylation
of the gene promoter can downregulate expression of the
gene.

7. 3.1 Hücre ve hayvan çalışmalarından elde
edilen kanıtlar
• DNA metilasyonu CAD'daki kritik genlerin
fonksiyonlarını inhibe eder. Gen promotörünün
hipermetilasyonu, genin ekspresyonunu azaltabilir.
• Aldehit dehidrojenaz 2 (ALDH2), miyokardiyi iskemiden
korumak için önemlidir.
• Sıçanların miyokardiyal enfarktüsünde (MI), ALDH2
önemli ölçüde azaldı. Bu arada, ALDH2 promotörünün
DNA metilasyonu zamana bağlı olarak önemli ölçüde
artmıştır.

8. 3.1.1 Homocysteine
• Homocysteine (Hcy) bir tiyol amino asid olarak DNA
metilasyonunda önemli modülatördür.
• Hiperhomosisteinemi (HHcy) CAD için aday bir risk
faktörüdür. Hcy, S- adenosilmetionine (SAM) dönüştürülebilen
metioninin öncüsüdür.

9. 3.1.2 Atherosclerosis
• Şu anda, ateroskleroz CADın temel dayanağıdır. ve DNA
metilasyonu, ateroskleroz ile ilgili kritik genlerin veya
gen promotörlerinin ekspresyonunu inhibe edebileceği
için aterosklerozun bir rolünü oynar.
• Ek olarak, son zamanlarda, araştırmacılar
aterosklerozda DNA metilasyonunun tanısal değerini
tanımlamaktadır.

10. • Östrojen reseptör (ER) modülatörleri, kardiyovasküler
sonuçlara ve lipit geliştirmelerine yarar sağlar.
• 1999 yılında, vasküler dokudaki ER’ın metilasyon
inaktivasyonunun, aterogenezde ve vasküler sistemin
yaşlanmasında rol oynayabileceği bulunmuştur.

11. • DDAH2, tüm memeli hücrelerinde bulunan bir enzimdir.
DDAH2, metilargininleri ve özellikle asimetrik
dimetilarginin (ADMA) leri bozar.
• ADMA'nın plazma düzeylerinin bağımsız bir
kardiyovasküler risk faktörü olduğu kanıtlanmıştır.
• Hypermethylation in the DDAH2 promoter was
positively correlated with EPCs dysfunction in CAD
patients. Hcy disrupted EPCs function by inducing the
hypermethylation of the DDAH2 promoter.

12. 4. Conclusion
 DNA metilasyonu, CAD'de önemli bir epigenetik
işlemdir.
 DNA metilasyon paternleri, hastaları arasında dokular,
genler ve gen promoterlerinde farklıdır.
 Hcy, hastalar arasında DNA metilasyonunda kritik bir
rol oynar ve kardiyovasküler hastalık için bağımsız bir
risk faktörüdür .
 Belirli genlerin DNA metilasyonu, KAH ve
aterosklerozun erken teşhisinde önemli rol oynayabilir.