Ada dua kelompok utama karsinogen kimia, yaitu genotoksik dan epigenetik. Karsinogen genotoksik meliputi zat alkilasi DNA baik secara langsung maupun tidak langsung melalui aktivasi enzim. Kelompok lainnya mengganggu DNA dengan cara selain alkilasi. Karsinogen epigenetik tidak mengganggu DNA secara langsung, tetapi dapat merangsang tumor melalui pertumbuhan sel atau imunosupresi. Karsinogen genot

1. Rumusan masalah:
 Bagaimana Klasifikasi Karsinogen Kimia pada manusia?
 Bagaimana pembentukan Karsinogen Genotoksik?
Teori:
3. Klasifikasi karsinogen kimia
3.1 Integrasi Epidemiologis Dan Bukti Eksperimental
"GAMBAR 13,2 dasar konseptual untuk pengembangan biomarker untuk digunakan dalam
epidemoiology molekul."
Pengalaman menunjukkan bahwa jenis dan jumlah informasi yang tersedia setiap karsinogen
berbeda dan dapat bervariasi dari sifat fisiko-kimia beberapa kekayaan data epidemiologi . Sering,
satu-satunya bukti langsung untuk evaluasi risiko potensial adalah hasil dari tes karsinogenisitas
hewan jangka panjang. Dalam hal diasumsikan bahwa bahan kimia merangsang tumor pada hewan
percobaan juga menimbulkan bahaya karsinogenik bagi manusia. Namun demikian, konsekuensi
beracun pada manusia mungkin berbeda dari yang diamati pada hewan percobaan karena mekanistik,
fisiologis dan biokimia perbedaan atau karena rute yang berbeda dari masuknya. Permasalahan
sebanding mungkin timbul selama ekstrapolasi hasil dari tinggi ke dosis rendah, dari terus-menerus
untuk exposure intermitten atau dari satu rute eksposur ke yang lainnya.
Kategori 1 berisi bukti yang menunjukkan hubungan biasa yang jelas antara paparan dan
karsinogenisitas, berdasarkan penelitian yang relevan dan dilakukan dengan baik. Di sisi lain, bukti
dari kategori 4 menunjukkan bahwa berulang kali, tidak ada hubungan positif yang ditemukan antara
paparan dan perkembangan kanker.
Dapat dijelaskan di atas secara ringkas dalam klasifikasi baik menggunakan sistem
alphnumerical atau pernyataan naratif singkat seperti: "dikenal, sangat mungkin, Beberapa bukti atau
Tidak mungkin" menjadi karsinogen pada manusia.
Ini akan dimasukkan dalam karakterisasi bahaya akhir, di mana semua data yang tersedia
tentang hubungan bahaya, dosis-respons potensial serta penilaian paparan terintegrasi.
"GAMBAR 13.3 karakterisasi BAHAYA oleh penghakiman berat bukti penelitian epidemiologi dan
eksperimental" (BAHAYA Karakterisasi)
3.2 Klasifikasi Kimia Karsinogen Pada Dasar Mode Action
Selain bentuk klasifikasi berdasarkan risiko karsinogenik potensial, karsinogen juga dapat
dibagi lagi menjadi berbagai kelompok berdasarkan karakteristik lainnya. Beberapa kelas karsinogen
kimia dapat dibedakan atas dasar mereka dengan mode action.
(Tabel 13.4).
Karsinogen genotoksik sebagai kelompok meliputi zat DNA alkilat, dengan atau tanpa
terlebih dahulu aktivasi enzimatik (procarcinogens dan agen alkylating langsung, masing-masing).
Kelompok kedua terdiri dari bahan kimia yang mengganggu DNA dengan cara yang berbeda daripada
alkilasi langsung.

2. (TABEL 13.4) (13.5 TABLE)
Karsinogen epigenetik tidak mengganggu secara langsung dengan materi genetik. Substansi
dalam kelompok yang heterogen ini dikenal sebagai promotor dan modus tindakan terutama
didasarkan pada induksi pertumbuhan jaringan meningkat atau pembelahan sel. Ini dapat berlangsung
secara langsung, cara yang lebih spesifik (agen mitogenik) dan atau tidak langsung, melalui beberapa
bentuk sitotoksisitas (agen sitotoksik). Selain itu, karsinogen epigenetik dapat merangsang proses
pembentukan tumor dengan menjadi imunosupresif. Banyak karsinogen genotoksik juga (yang
disebut karsinogen lengkap) epigenetically aktif.
3.2.1 Genotoksik Karsinogen
I. Karsinogen DNA-alkilasi
Hal ini dapat dibagi lagi menjadi dua kelompok: alkylating zat langsung dan Procarcinogens.
I.1 Agen Langsung alkilasi
Selain agen alkylating langsung, ada agen yang membutuhkan keberadaan air untuk efek
alkylating mereka. Tanpa air mereka stabil tapi penambahan air menyebabkan Penguraian hidrolitik
mereka, berikut yang alkylating atau mengasilasi kelompok dilepaskan. Sebuah contoh yang
terdokumentasi dengan baik adalah N-metil-N-nitrosurea (NMU).
(Reaksi Kimia)
Akhirnya, ada juga agen langsung mengasilasi, dengan klorida dimethylcarbamoyl sebagai
perwakilan dikenal:
(Reaksi Kimia) (GAMBAR 13.4)
I.2 Agen Procarcinogenic
Mayoritas karsinogen genotoksik memerlukan satu atau lebih langkah aktivasi enzimatik
sebelum mereka menjadi metabolit reaktif.
a. nitrosamin
b. Amina dan turunannya nitro aromatik
c. Hidrokarbon aromatik polisiklik
d. Hidrokarbon aromatik heterosiklik
e. Hidrazines
f. hidrokarbon terhalogenasi
g. formaldehida
a. Nitrosamin
Ini adalah kelompok yang sangat penting dari karsinogen.
Prototipe, dimethylnitrosamine, digunakan untuk diterapkan sebagai pelarut. Ia kemudian
ditemukan sangat hepatotoksik bagi manusia dan hewan dan khususnya, hepatocarcinogenic pada
tikus dan tikus. Dimethylnitrosamine dan diethylnitosamine terutama menyebabkan kanker hati pada

3. tikus, sementara dibutylnitrosamine menginduksi terutama kanker kandung kemih. Lain, misalnya
nitrosamin asimetris, terutama menginduksi kanker kerongkongan. Pada hamster, untuk contoh,
diethylnitrosamine juga menyebabkan saluran kanker, sedangkan 2,6-dimethylnitrosomorpholine
bertanggung jawab untuk neoplasma pankreas eksokrin. Nitrosamin terutama dibentuk oleh reaksi
dari amina sekunder dengan nitrit.
(Reaksi Kimia)
Aldehida juga merangsang nitrosasi, dengan bertindak sebagai katalis. Nitrosasi dapat
dihambat oleh vitamin C dan E. Mantan merangsang pengurangan ion nitrit, sedangkan yang kedua
itu sendiri bereaksi dengan ion nitrit, sehingga mencegah nitrosasi amina sekunder.
Nitrosamin adalah subyek banyak bunga, bukan hanya karena mereka terjadi dalam jumlah
besar dalam lingkungan makro, tetapi juga karena mereka terbentuk dalam organisme itu sendiri
(mikro-lingkungan).
Sumber nitrosamin dalam lingkungan makro yang beragam. Bir dan wiski mungkin berisi
jejak nitrosamin jika malt telah dikeringkan di atas api terbuka. Dalam asap rokok efek ini berkali-kali
lebih kuat. N-nitosomorpholine, N-nitrosoanabisine dan N-nitrosonicotine yang poduced dalam
jumlah besar dalam asap rokok, seperti nitrat serta tiosianat terjadi dalam jumlah sangat besar
terhadap tembakau.
Masalah nitrosamin dalam makanan diawetkan secara langsung berhubungan dengan
penggunaan nitrit. Mengobati daging dan ikan dengan nitrat dan nitrit adalah praktek yang tanggal
kembali beberapa abad. Hal itu dilakukan tidak hanya untuk melestarikan daging tetapi juga untuk
mencegah botulism, keracunan makanan yang sering fatal dengan racun bakteri. Pengembangan
teknik pelestarian lainnya, khususnya dalam-pembekuan, sebagian besar memecahkan masalah ini.
Cara lain pengawetan makanan, seperti penambahan vitamin E dan pottasium sorbat, juga telah
mengurangi penggunaan nitrit dan karenanya membentuk nitrosamin. Sejalan dengan itu, telah terjadi
penurunan tajam dalam kanker perut di negara-negara barat selama beberapa dekade terakhir.
Nitrat dibentuk oleh degradasi bakteri protein dalam usus, atau hadir seperti dalam jumlah
besar dalam sayuran. Setelah penyerapan di saluran pencernaan mereka diekskresikan dalam air liur.
Flora bakteri rongga mulut mengurangi nitrat ini untuk nitrit, yang kemudian diangkut ke saluran
pencernaan. Nitrit demikian terutama terbentuk endogen dan nitrosasi dari amina sekunder dengan
bantuan katalis (misalnya aldehida atau tiosianat) berlangsung terutama di usus besar.
Biasanya, pH rendah mencegah kolonisasi bakteri permanen dari gastriclumen. Data terbaru
menunjukkan bahwa pasien ini memiliki risiko lebih tinggi terkena neoplasma lambung. Neoplasma
seperti itu sering tidak menjadi jelas sampai beberapa dekade setelah operasi.
Sebagaimana telah disebutkan, penghambat utama pembentukan nitrosamine dalam saluran
pencernaan yang antagonis tertentu, misalnya vitamin E dan C.
b. Amina dan turunan nitro aromatik
Amina aromatik atau arylamines adalah molekul aromatik dengan gugus amino
eksosiklik. Mereka tidak terjadi di alam seperti tetapi terbentuk selama pirolisis produk alami,

4. atau disintesis secara kimia. Senyawa loke o-toluidin, o-Anisidine dan phenacetin milik
monoarylamines, sebuah kelompok yang memiliki anilin sebagai prototipe.
Anilin sendiri tidak genotoksik, tetapi peningkatan insiden sarkoma limpa telah
diamati dalam satu studi kanker. Telah diasumsikan bahwa sarkoma limpa ini adalah efek
sekunder hepatotoksisitas tersebut.
Acetaminophen [N- (4-hidroksifenil) acetamide] (Gambar 13.6) tidak genotoksik
baik. Hanya jelas dosis hepatotoksik menyebabkan insiden yang lebih tinggi dari tumor hati.
Disimpulkan bahwa hepatotoksisitas yang bertanggung jawab atas peningkatan kejadian
tumor pada tikus. Untuk dosis terapi yang jauh lebih rendah, tidak ada peningkatan risiko
kanker hati diamati pada manusia.
Phenacetin merupakan analgetik yang sebelumnya digunakan sangat luas sebagai
antipiretik dan analgesik. Sebuah studi epidemiologi menunjukkan bahwa penggunaan
phenacetin dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker saluran kemih. Neoplasma tersebut
hampir selalu ditemukan setelah jangka panjang, penggunaan berlebihan phenacetin, yang
menginduksi, gangguan ginjal degeneratif cronic. Itu menunjukkan bahwa phenacetin, serta
phenacetin N-hidroksi jelas positif dalam beberapa tes mutagenesis, termasuk te Salmonella
Ames. Dari sini dapat disimpulkan bahwa phenacetin merupakan karsinogen genotoksik,
mungkin karena pembentukan N-hidroksi-phenacetin, yang terjadi sebagai hasil hidroksilasi
pada atom nitrogen.
Amina aromatik polisiklik tidak diragukan lagi karsinogen lebih kuat dari amina
aromatik monosiklik. Prototipe dari kelompok ini adalah 2-naphtylamine. (GAMBAR 13,7)
Ini adalah karsinogenik bagi manusia dan hewan, terutama menginduksi kanker kandung
kemih. Ketika pekerja di industri pewarna ditemukan menunjukkan peningkatan kejadian
kanker jenis ini. Analog, 1-naphthylamine, yang tidak mutagenik atau karsinogenik. Dalam
hati, 2-napthylamine teroksidasi pada gugus amina untuk N-hydroxynaphthylamine.
Nitrenium mengikat kovalen pada epitel saluran kemih, yang menyebabkan inisiasi
karsinogenesis.
4-aminobiphenyl dan 4,4'-diaminobiphenyl (benzidine, GAMBAR 13,5) adalah
karsinogen penting yang terutama digunakan dalam kimia industri.

5. Hasil:
Karsinogen genotoksik sebagai kelompok meliputi zat DNA alkilat, dengan atau
tanpa terlebih dahulu aktivasi enzimatik (procarcinogens dan agen alkylating langsung,
masing-masing). Kelompok kedua terdiri dari bahan kimia yang mengganggu DNA dengan
cara yang berbeda daripada alkilasi langsung.
Karsinogen epigenetik tidak mengganggu secara langsung dengan materi genetik.
Substansi dalam kelompok yang heterogen ini dikenal sebagai promotor dan modus tindakan
terutama didasarkan pada induksi pertumbuhan jaringan meningkat atau pembelahan sel. Ini
dapat berlangsung secara langsung, cara yang lebih spesifik (agen mitogenik) dan atau tidak
langsung, melalui beberapa bentuk sitotoksisitas (agen sitotoksik). Selain itu, karsinogen
epigenetik dapat merangsang proses pembentukan tumor dengan menjadi imunosupresif.
Banyak karsinogen genotoksik juga (yang disebut karsinogen lengkap) epigenetically aktif.
Karsinogen DNA-alkilasi dapat dibagi lagi menjadi dua kelompok: alkylating zat
langsung dan Procarcinogens.
Pada agen alkylating langsung, ada agen yang membutuhkan keberadaan air untuk
efek alkylating mereka. Tanpa air mereka stabil tapi penambahan air menyebabkan

6. Penguraian hidrolitik mereka, berikut yang alkylating atau mengasilasi kelompok dilepaskan.
Sebuah contoh yang terdokumentasi dengan baik adalah N-metil-N-nitrosurea (NMU).
Pada Procarcinogens mayoritas karsinogen genotoksik memerlukan satu atau lebih
langkah aktivasi enzimatik sebelum mereka menjadi metabolit reaktif.
 Nitrosamin ini adalah kelompok yang sangat penting dari karsinogen. Prototipe,
dimethylnitrosamine, digunakan untuk diterapkan sebagai pelarut. Ia kemudian
ditemukan sangat hepatotoksik bagi manusia dan hewan. Dimethylnitrosamine dan
diethylnitosamine terutama menyebabkan kanker hati, sementara dibutylnitrosamine
menginduksi terutama kanker kandung kemih. Lain, misalnya nitrosamin asimetris,
terutama menginduksi kanker kerongkongan. Pada hamster, untuk contoh,
diethylnitrosamine juga menyebabkan saluran kanker, sedangkan 2,6-
dimethylnitrosomorpholine bertanggung jawab untuk neoplasma pankreas eksokrin.
Nitrosamin terutama dibentuk oleh reaksi dari amina sekunder dengan nitrit.
Sumber nitrosamin dalam lingkungan makro yang beragam. Bir dan wiski mungkin
berisi jejak nitrosamin jika malt telah dikeringkan di atas api terbuka. Dalam asap rokok
efek ini berkali-kali lebih kuat. N-nitosomorpholine, N-nitrosoanabisine dan N-
nitrosonicotine yang poduced dalam jumlah besar dalam asap rokok, seperti nitrat serta
tiosianat terjadi dalam jumlah sangat besar terhadap tembakau.
Sebagaimana telah disebutkan, penghambat utama pembentukan nitrosamine
dalam saluran pencernaan yang antagonis tertentu, misalnya vitamin E dan C.
 Amina aromatik atau arylamines adalah molekul aromatik dengan gugus amino
eksosiklik. Mereka tidak terjadi di alam seperti tetapi terbentuk selama pirolisis produk
alami, atau disintesis secara kimia. Senyawa loke o-toluidin, o-Anisidine dan phenacetin
milik monoarylamines, sebuah kelompok yang memiliki anilin sebagai prototipe.
Amina aromatik polisiklik tidak diragukan lagi karsinogen lebih kuat dari amina aromatik
monosiklik. Prototipe dari kelompok ini adalah 2-naphtylamine merupakan karsinogenik bagi
manusia dan hewan, terutama menginduksi kanker kandung kemih. Ketika pekerja di industri
pewarna ditemukan menunjukkan peningkatan kejadian kanker jenis ini. Analog, 1-
naphthylamine, yang tidak mutagenik atau karsinogenik. Dalam hati, 2-napthylamine
teroksidasi pada gugus amina untuk N-hydroxynaphthylamine. Nitrenium mengikat kovalen
pada epitel saluran kemih, yang menyebabkan inisiasi karsinogenesis.